双膦酸盐或引发颌骨坏死，临床该如何应对？

骨质疏松症（OP）和口腔疾患是老年人常见的健康问题，近年来OP治疗药物（主要为抑制骨吸收药物）相关的颌骨坏死风险日益受到相关专业医生的关注。《天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识》就“OP治疗药物相关颌骨坏死风险的预防和管理”提供临床指导建议。

抗骨松治疗的获益与风险

抑制骨吸收和促进骨形成是治疗OP的两大主要策略，前者包括双膦酸盐类药物、地舒单抗、雌激素/雌激素受体调节剂、降钙素类等，其中双膦酸盐类药物最为常用；后者国内仅有有特立帕肽（Teriparatide）。在降低骨松患者骨折发生率方面，两类药物均可发挥显著效果。

颌骨坏死是指由于颌骨及周边组织循环障碍引起的颌骨部位骨质缺血、缺氧，从而引起骨质硬化、坏死等一系列表现的颌骨疾病。颌骨坏死是一个多因素疾病，抑制骨吸收药物即与颌骨坏死发生有关。

不过，需要指出的是，常规剂量下OP治疗药物仅轻微增加颌骨坏死风险，口服双膦酸盐颌骨坏死发生率为 0.01%~0.04%，有些报告中甚至低于0.001%；而肿瘤患者由于大剂量用药，相关风险大幅增加，如在使用双膦酸盐类药物的肿瘤人群中，颌骨坏死发生率为1%~12%。

OP治疗药物梳理

➤双膦酸盐：此类药物可以抑制破骨细胞活性，减少骨丢失，提高骨量以降低骨折风险。其包括静脉和口服2种给药方式，静脉应用的有唑来膦酸、伊班膦酸，口服的有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、氯屈膦酸等。这类药物均能有效改善骨密度，减少骨质疏松骨折的发生，长期使用仍能获益。

➤地舒单抗：是核因子κB受体激活物配体（RANKL）的人源化单克隆抗体，与RANKL有高亲和力，可抑制破骨细胞形成和活化。Freedom 3年临床研究及10年的延伸研究显示长期治疗可改善骨密度，降低各关键部位骨折的发生率，持续获益。

➤雌激素：能够刺激产生骨保护素（OPG），阻断RANKL通路，减少破骨细胞前体向成熟破骨细胞的转化，抑制破骨细胞的骨吸收功能，减少骨质疏松骨折的发生。雌激素受体调节剂通过与雌激素受体结合，可发挥雌激素抗OP的作用。目前仅推荐绝经2年后女性使用此类药物。

➤降钙素：通过与破骨细胞上的降钙素受体结合抑制刷状缘形成，减少骨吸收。目前仅用于骨折后急性骨丢失的预防，不推荐长期用降钙素来预防骨折。

➤特立帕肽：是目前国内唯一使用的促骨形成药。使用该药24个月后能增加椎体骨密度，降低椎体骨折风险，特别适用于有多次骨折史的极高危骨折风险患者。美国FDA已经取消了特立帕肽2年的使用限制。目前研究推荐在使用促骨形成药后，序贯抗骨吸收药物以维持获得的骨密度，常推荐的序贯用药为双膦酸盐类药物或地舒单抗。

这些特征，面临更高风险！

《共识》指出，OP治疗药物相关性颌骨坏死多在合并其他因素时才会发生，如患者发病前往往伴有拔牙、牙周治疗等微小创伤或刺激，或存在感染性牙齿疾病，使用糖皮质激素，吸烟及高龄等其他因素。重视药物相关性颌骨坏死有利于指导OP病人的治疗。

3项建议应对颌骨坏死风险

1.关注口腔健康

《共识》指出，医生在启动OP药物治疗前应通过问卷筛查出高危人群以利于口腔专业医生对患者的评估和治疗。

治疗OP的医生和患者都应当重视长期使用抗骨吸收药有发生颌骨坏死的风险。目前证据表明口腔感染和有创操作是该病的重要诱因，因此避免疾病发展到需要拔牙或其他口腔有创性操作的地步，对于减少颌骨坏死有益。

在启动OP药物治疗前和治疗中定期评估口腔健康状况，保持良好的口腔卫生习惯，定期进行口腔检查和护理，及时有效治疗口腔疾患有助于降低颌骨坏死风险。推荐从事骨质疏松专业的医生采用问卷对患者口腔健康问题进行评估。颌骨的影像学检查包括牙齿根尖Ｘ线片、曲面体层Ｘ线片、CT、MRI等，能够早于临床症状发现牙根周或病灶周硬化骨板的存在，虽然无法预测其必然发展为颌骨坏死，但存在颌骨坏死风险的患者通过定期检查并监测疾病进展具有一定的临床意义。

应用含氮双膦酸盐、地舒单抗等抗OP药物治疗的患者如果需要拔牙，建议采用最小创伤的技术，避免拔牙后比较大的陷窝，拔牙创面应严密关闭，避免拔牙窝空虚或骨嵴暴露。合理应用抗菌药物，包括预防性或治疗性全身和局部应用，以避免细菌感染。

因此，在患者接受抗OP治疗过程中，医生应该对病人进行口腔健康状况调查，并提示患者注意口腔保健，定期口腔检查，及时处理口腔问题。

2.不建议盲目停用抗骨质疏松药物

尽管为了预防药物相关性颌骨坏死，在计划实施口腔有创性操作前停止相关药物似乎是合理的选择，但目前尚无证据显示这样做会更有益。鉴于进行口腔有创性操作时停用抗OP药物对降低术后颌骨坏死风险的作用尚无理论依据和临床证据，因此不可盲目停药，避免可能增加的骨折风险。

3.合理把握抗OP治疗时口腔有创性操作的时机

由于OP治疗药物需要较长时间应用才能达到维持骨密度、减少骨折的目的，因此对于准备进行OP治疗的患者，首先完成必要的口腔有创性治疗再启动OP治疗。对于已经接受了OP治疗、准备进行口腔有创性操作的患者，如何选择合适的治疗时机目前鲜见相关研究，但根据药物特性和患者的骨折风险分层，是一个可以考虑的策略。

有研究表明，无论是口服还是静脉应用双膦酸盐或是地舒单抗，何时使用都不影响骨折的愈合。口服双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死很少在3年内发生，静脉应用双膦酸盐药物相关性颌骨坏死也在治疗10~38个月才会发生。因此，对于正在接受双膦酸盐类药物治疗的OP人群：

➤如果治疗时间不足1年，发生颌骨坏死的风险非常低；

➤如果不足3年，进行口腔有创性操作发生颌骨坏死的风险会很低，目前较少见颌骨坏死事件报告；

➤超过3年尚无推荐的窗口期进行口腔有创性操作，如果停止治疗，建议不超过6个月。

总之，不能因为接受OP药物而延迟进行口腔有创性操作，延迟操作可能延误患者的病情，由此带来的后果可能更不好。

参考资料：

天津市医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会, 天津市口腔医学会口腔颌面外科专业委员会. 天津市抗骨质疏松治疗与药物相关性颌骨坏死问题的专家共识[J]. 天津医药, 2023, 51(7):997-983.