npj Parkinsons Dis： 遗传性研究新发现，帕金森和脂质代谢密切相关

帕金森病（PD）是第二种最常见的神经退行性疾病，男性的终身风险为2%，女性为1.3%。帕金森病的特点是，从黑质（SN）投射到纹状体的多巴胺能神经元逐渐丧失，形成所谓的路易体（含有α-synuclein的异常蛋白质聚集物）和微胶质。这些病理特征的分子机制主要是在家族性PD中研究的--只占5-10%的病例--或在毒素诱导的PD动物模型中研究的（例如，使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）、鱼藤酮或6-羟多巴胺）。

图1 论文标题图

散发性帕金森病的病因和病理生理学尚未阐明，这阻碍了有效的疾病调节治疗的发展。为了了解与（散发性）帕金森病有关的机制，我们以前使用全基因组关联研究（GWASs）的结果和来自家族性和散发性帕金森病患者的其他（遗传）数据来建立该疾病的分子景观。

这种无偏见的、产生假设的方法不仅证实了以前牵涉到PD病理学的过程和途径（即氧化应激、内体-溶酶体功能、内质网应激和免疫反应紊乱），而且还揭示了脂质在这些过程中起着核心作用，因此在PD病理学中起着核心作用。

脂质主要以其在能量储存中的作用而闻名，但它们也是细胞膜的主要成分，是膜筏和锚的一部分，也是信号和运输分子。根据LIPID MAPS，脂类被分为八个不同的类别，即脂肪酰基、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、甾醇、前醇、糖脂和聚酮类。

这种脂类的分类是基于它们的化学和生物化学特性。鉴于数据的可用性，我们在本研究中重点关注属于前五类的脂类，其结构特征见补充图1。

简而言之，脂肪酰基是由乙酰-CoA的链拉长而合成的脂类，是复杂脂类的构建块。它们包括饱和脂肪酸（如棕榈酸）、单不饱和脂肪酸（MUFA，如油酸）、多不饱和脂肪酸（PUFA，如亚油酸和二十二碳六烯酸），以及脂肪酸酯（如酰基肉碱（AC））。甘油脂由单代、双代和三代甘油组成，如单酰基甘油（MAG）、双酰基甘油（DAG）和三酰基甘油（TAG）。

甘油磷脂（或磷脂）有一个甘油骨架和一个极性头基，可以区分几个亚类，包括磷脂酰胆碱（PC）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）和溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）。鞘磷脂，如鞘磷脂（SM），有一个由丝氨酸合成的鞘磷脂基质骨架。最后，甾醇是具有融合的四环核心结构的分子，它们包括胆固醇和胆固醇酯（CE）等脂类。

血液和细胞的组成和水平受多种因素调节，如脂质摄入量、肠道微生物群、微RNA（如miR-33和miR-122）和调节蛋白，如甾醇调节元件结合蛋白、肝脏X受体、p53和AMPK。此外，脂质如TAG、磷脂、胆固醇和CE的血浆运输是在与脂蛋白的复合物中进行的，形成脂蛋白，可分为高密度脂蛋白（HDL）、中密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（VDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）。

此外，脂肪酸的运输是与其他蛋白质（如白蛋白）联合发生的。因此，编码脂质相关蛋白的基因变异可能对脂质调节和疾病结局有很大影响。

为了研究PD和血脂水平之间的遗传重叠，荷兰拉德堡德大学的 Helena Xicoy等人，使用基于多基因风险评分（PRS）的分析来确定PD与370种脂质和脂质相关分子（包括脂肪酰基、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、甾醇和脂蛋白）的血液水平之间的共同遗传病因程度。

他们发现PD和血液中25种脂质水平之间存在共同的遗传病因。

然后，他们使用了一个范围更广的PD GWAS的数据来尝试证实发现。

图2 帕金森脂质代谢物示意图

在这两项分析中，我们发现PD与八种脂质的血液水平之间存在遗传重叠，即两种多不饱和脂肪酸（PUFA 20:3n3-n6和20:4n6）、四种三酰甘油（TAG 44:1、46:1、46:2和48:0）、磷脂酰胆碱aa 32:3（PC aa 32:3）和鞘氨醇26:0（SM 26:0）。

对一致性的分析（跨两个性状的遗传变异效应方向的一致性），显示了PD与四种三酰甘油和PC aa 32:3的血液水平之间的显著负一致性，以及PD与PUFA和SM 26:0的血液水平的正一致性。

总之，这些分析表明，与PD相关的遗传变异，会调节特定的脂质种类的血液水平，支持这些脂质在PD病因学中的关键作用。

原文出处：
Xicoy H, Klemann CJ, De Witte W, Martens MB, Martens GJ, Poelmans G. Shared genetic etiology between Parkinson’s disease and blood levels of specific lipids. npj Parkinsons Dis. 2021;7(1):23. doi:10.1038/s41531-021-00168-9