ASH 2022：武田CD47单抗Magrolimab为基础的三联治疗在AML中取得显著突破

肿瘤细胞通过上调CD47蛋白与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合来传递“别吃我”信号，从而逃避免疫系统的攻击。Magrolimab是吉利德于2020年3月以49亿美元现金收购肿瘤免疫疗法公司Forty Seven获得的一款靶向CD47的单克隆抗体，旨在干扰巨噬细胞上的SIRPα受体对CD47的识别，进而阻断肿瘤细胞的"别吃我"信号传递。

Magrolimab 于 2020 年被 FDA 授予治疗新诊断的 MDS 的突破性疗法称号。除了 MDS 和 AML 之外，magrolimab 还在几种血液癌症和实体瘤恶性肿瘤中进行开发。

尽管 AZA-VEN 的一线反应率为 65-70%，但大多数患者会复发，只有 35-40% 的患者在 3 年以上时还活着，并且具有 TP53 突变 (TP53mut) 的患者的结果仍然很差，中位总生存期 (mOS) 为 5-6 个月 (m)（Kim K 等人，Cancer 2021，Pollyea D 等人 ASH 2021）。 R/R AML 使用 HMA-VEN 时的 mOS 约为 6 m。 Magrolimab 是一种抗 CD47 抗体，可阻断白血病细胞上的“别吃我信号”，在 新诊断TP53wt（ORR：63%，mOS 18.9 m）和 TP53mut AML（ORR 49%，CR 33%）中证明了与 AZA 的疗效 , mOS 10.8m) (Daver N, EHA 2022)。 含有 AZA-VEN 的 Magro 在体外增加了 AML 细胞系的吞噬作用，并延长了 AML PDX 的体内存活率，无论 TP53 mut 状态如何（Jia Y 等人，ASH 2021）。 我们设计了一项 Ib/II 期临床试验来评估这种三联疗法 (NCT04435691)。此次在ASH上报告了相关研究。

方法：≥18 岁且 ECOG PS ≤2、WBC <15x10⁹/L 且器官功能良好的患者符合入选条件。 初始阶段 Ib 仅招收 R/R AML 患者。 RP2D 建立后，第二阶段允许前线和 R/R 点。 一线队列纳入了 ≥ 75 岁的患者，或有记录在案的合并症导致不适合强化治疗的患者； 或具有不良风险核型（由 ELN 2017 标准定义）和/或 TP53mut 的患者，无论年龄/健康状况如何。

患者在 D1-7 时接受 AZA 75 mg/m²，在 D1-28 时接受Venetoclax 400 mg（或根据 Venetoclax 标签的等价物）。 Magrolimab RP2D 剂量在 C1D1 和 C1D4 上确定为 1 mg/kg，在 C1D8 上确定为 15 mg/kg，在 C1D11、C1D15、C1D22 上确定为 30 mg/kg，第 2 周期每周一次，第 3+ 周期每 2 周一次。

主要研究目标是三联治疗的安全性和 RP2D。 次要目标包括 CR/CRi 率、DOR 和 OS

结果发现，从 2020 年 8 月到 2022 年 6 月 1 日数据截止，共招募了 74 名患者，其中 41 名患有新诊断的AML （ND AML）（32 名新发或治疗相关，9 名未治疗的继发性）。 另外 4 名患者之前接受过 HMA 治疗，继发性 ND AML。 29 名患者患有 R/R 疾病（12 名之前未接受过 VEN，17 名之前暴露过 VEN）。 表 1 显示了基于 TP53 突变状态的 ND AML 患者的基线特征和反应。 大多数 ND 患者患有高危疾病：根据 ELN 2017，38/41 (93%) 患者有不良风险，包括 29/41 (71%) 患者的不良细胞遗传学和 15/41 (37%) 患者的治疗相关 AML . 接受至少一剂任何研究药物的所有患者都被纳入反应和不良事件 (AE)。

在 ND 队列中，33/41 名患者 (80%) 有总体反应，包括 27 名 TP53mut（ORR 74%，CR/CRi 63%，CR 41%）和 14 名 TP53wt 患者（ORR 93%，CR/CRi 86 %，CR 57%)。一线非二级 ND 组 (n=32) 的中位 (med) 随访 (F/U) 为 9.2 m，TP53mut 和 TP53wt 均未达到 (NR) mOS pts（1 年 OS：53% 和 83%，resp，图 1），平均 DOR 7.4 m 和 NR，resp。 在 ND 未治疗的继发性 AML 患者中，平均 F/U 为 17.5 个月，平均 DOR 和 OS 分别为 6.5 和 7.2 m。 8/27 (30%) TP53mut 和 4/14 (29%) TP53wt 在缓解期进行同种异体干细胞移植 (ASCT)。

在 R/R 队列中，只有 2/17 (12%) 有先前 VEN 暴露的患者有反应（均为 CRi），DOR 为 3.6 和 2.5m，mOS 为 3.1m。 该群组已因无用而关闭。 8/12 (75%) 未接受 VEN 治疗的患者（各 6 例 CR、1 例 CRi 和 MLFS）的平均 DOR 和平均 OS 分别为 5.1 和 7.4 m，平均 F/U 为 14 个月。 4/12 (33%) VEN 初治 R/R 患者可以直接进行 ASCT，移植患者的 mOS 为 10 m。

整个队列的 4 周和 8 周死亡率分别为 0% 和 7%（均在 R/R 患者中，ND 患者中无 8 周死亡率）。 18 名患者 (24%) 在研究期间出现 ≥ 3 级贫血。 预 Magro 给药 Hb 截止值为 8.5 g/dL，没有贫血相关的危及生命的事件或死亡。 N/D 队列 (n=41) 中首次输注 Magro 后 Hb 的平均下降为 1.2 g/dl（范围，0 - 3.9 g/dl）。 无论归因如何，最常见的 ≥ 3 级非血液学 AE 为发热性中性粒细胞减少症 (50%)、肺炎 (38%)、高胆红素血症 (11%)、转氨酶 (11%)、肌酐升高 (8%) 和低钾血症 (8%) . 没有记录免疫相关的 AE。

结论：

AZA VEN Magro 的三重组合在 ND 患者队列中似乎是安全的，CR 率令人鼓舞，其中 93% 的不良风险 ELN 和 71% 的不良细胞遗传学特征。 R/R AML 中的反应适中，之前暴露于 VEN 的患者表现不佳。 进一步的试验入组和相关分析正在进行中，一项 III 期安慰剂对照的随机国际研究已经启动，以评估该三联体在 ND AML 中的作用（ENHANCE-3，NCT05079230）。

参考资料：

Daver N, Senapati J, Maiti A, et al. Phase I/II study of azacitidine (AZA) with venetoclax (VEN) and magrolimab (Magro) in patients (pts) with newly diagnosed (ND) older/unfit or high-risk acute myeloid leukemia (AML) and relapsed/refractory (R/R) AML. Presented at: 2022 ASH Annual Meeting and Exposition; December 10-13, 2022; New Orleans, LA. Abstract 61