【AJH】细胞遗传学异常中仅复杂核型是NPM1突变AML移植后不良预后因素

NPM1突变AML

根据欧洲白血病网 (ELN) 基因分类，携带 NPM1 基因突变的急性髓系白血病 (AML) 是一种独特亚型，其中细胞遗传学正常且FLT3基因ITD的等位基因比率缺失/低的患者预后良好，但各种细胞遗传学 (CG) 异常的影响仍存在争议。更新的 ELN 2022 将携带不良风险 CG 异常的 NPM1 突变 AML 重新归类为高危，对于这类患者，首次完全缓解 (CR1) 期接受 alloHSCT 可显著改善预后。

总的来说，关于 NPM1 突变 AML 伴细胞遗传学异常的数据有限，尤其是对于接受 alloHSCT 的患者以及移植后结局，此外最佳预处理和供者类型也未明确。因此，学者通过欧洲血液和骨髓移植学会 (EBMT) 登记组，研究了伴CG 异常的NPM1 突变 AML在CR1 接受 alloHSCT 的情况。研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究方法

该回顾性、基于登记组的多中心分析利用EBMT 急性白血病工作组 (ALWP)的患者数据，纳入2005年至2021年间在 CR1 期接受首次 alloHSCT 的NPM1突变、已知CG和 FLT3-ITD 状态的成年原发AML患者（≥18岁），患者接受相合同胞供者(MSD)、相合或不相合非亲缘供者 (UD) 或半相合供者。干细胞来源为粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 动员的外周血 (PB) 或骨髓 (BM)。排除CG风险良好的患者（18例患者）和体外去 T 细胞(TCD) 的患者。

33%的患者通过全核型报告细胞遗传学，最常使用的是国际人类细胞基因组学命名系统 (ISCN) 指南。67%的患者通过回答 EBMT 登记研究中询问的每种特定异常的存在与否来报告 CG 异常。根据 ELN 2017 对细胞遗传学亚组进行分类，但只考虑细胞遗传学特征。复杂核型 (CK) 是指有≥3种异常。单染色体核型 (MK)定义为存在≥2个不同的单体（不包括 X 或 Y 的丢失），或一个单一的常染色体单体合并至少一个染色体结构异常（不包括核心结合因子AML），也纳入高危组。

主要目的为评价携带各种 CG 异常的 NPM1 突变 AML 患者与移植后结局的相关性。

研究结果

患者和移植特征

共确定了2005年至2021年间在 CR1 期接受异基因移植的3275例新发 NPM1 突变 AML 患者（54%为女性；中位年龄54岁）（表1和表2），包括MSD(32%)、UD(57%) 或单倍体相合供者 (11%)。2377例 (73%) 患者检出 FLT3-ITD 突变。总体而言，2782例患者 (85%) 核型正常，493例患者 (15%)CG异常。确定的最常见 CG 异常包括8三体（141例患者）、CK（72例患者）和MK（66例患者）。160例患者携带高危CG（表1）。仅8例患者携带del(17p)。移植时1007例患者 (42.4%) 为 MRD 阳性，1370例患者为 MRD 阴性，而898例患者的 MRD 状态缺失。1367例患者的 HCT-CI 为0（数据可用患者中54.2%）。51.3%的患者预处理方案为清髓性预处理（MAC），88.8%接受 PB 干细胞。大约60%的患者接受体内TCD，而15.5%的患者接受PTCy。大多数 (67.4%) 患者以及供者 (54.1%) 为 CMV 阳性。

移植结局及其预后因素

存活患者中位随访35.4个月，在此期间共有961例患者死亡（48.3%死于疾病复发）。核型正常的患者2年复发率为23.3%、非复发死亡率（NRM）为13.3%、无白血病生存率（LFS）为63.4%、OS为71%、无GVHD无复发生存率（GRFS）为51.1%；而CG异常患者分别为27.1%、11.5%、61.4%、68.1%和48.2%。CG 正常的患者中23.4%发生II–IV级急性GVHD、36.3%发生慢性GVHD，而 CG 异常的患者分别为25.8%和36.1%。比较正常与异常 CG 时，所有这些结局均未观察到统计学显著差异。

在单变量分析中，与复发风险显著增加相关的因素包括存在CK（44% vs. 23.5%；p=0.001）、FLT3-ITD（25.8% vs. 18.8%；p=0.001）和移植时 MRD 阳性率（42.2% vs. 18.1%；p=0.009），而 del(Y) 与较低的复发风险相关（3.7% vs. 24.1%，p=0.02）。评估的因素对 NRM 均无显著影响，而下列患者LFS、OS和 GRFS 均较差：存在CK（LFS：44.9% vs. 63.5%，p=0.006；OS：51% vs. 71%，p=0.001；GRFS：34.6% vs. 51%，p=0.008）、存在FLT3-ITD（61% vs. 68.6%，p=0.001；68.9% vs. 75%，p=0.011；49.1% vs. 54.7%，p=0.012）及移植时 MRD 阳性（39.6% vs. 69.4%，p=0.004；49% vs. 75.8%，p=0.008；35.4% vs. 55.2%，p=0.025）。在多变量分析中（表3上半部），CK及 FLT3-ITD 与较差的 OS 相关（HR=1.72和1.27）。此外，移植时 MRD 阳性与 OS 较差相关（HR=1.72）。根据 FLT3-ITD 状态，通过单变量分析进行亚组分析时，FLT3野生型患者中 CK 的影响仍然存在：2年 LFS 为39.6% vs 70.5%（p=0.006）和2年 OS 分别为49%和75.3%（p=0.012）；同样，对于 FLT3-ITD 患者，CK也与较高的复发风险（45.7% vs. 26.5%，p=0.021）和更差的OS（52.7% vs. 67.4%；p=0.047）相关，而对其他结局无显著影响。

异常CG患者的移植结局及其预后因素

对于493例 CG 异常患者，中位年龄为54.6岁（范围：18.4-78.7），52.7%为男性，281例患者 (57%) 携带FLT3-ITD。随访期间共有164例 (33.2%) 患者死亡，最常见的死亡原因为疾病复发 (n=89)，其次为GVHD(n=35)。比较中危与高危 CG 患者的结局时未观察到显著差异，后者的2年NRM、LFS和 GRFS 分别为11%、58.8%和44.7%。

在根据是否存在CG异常进行的单变量分析中，CK可显著影响移植后结局（图1），与复发风险增加相关（44% vs. 24.3%；p=0.003），且2年 LFS（44.9% vs. 64.1%；p=0.005）、OS（51% vs. 71%；p=0.001）及GRFS（34.6% vs. 50.5%；p=0.018）更差。此外，移植时 MRD 阳性与复发风险增加（37.1% vs. 20%；p=0.001）、LFS较差（52.5% vs. 65.4%；p=0.005）、OS较差（60.1% vs. 71.5%；p=0.036）及GRFS较差（37.7% vs. 54.1%；p=0.001）相关。此外，del(Y) 与复发风险显著降低相关（3.7% vs. 28.4%；p=0.008）。所有其他 CG 异常（包括MK）及 FLT3-ITD 状态均未显著影响结局。对于MK，2年 OS 为67.6%（与无 MK 者的68.2%相比；p=0.97）。

在 CG 异常患者的多变量分析中（表3下半部），CK与移植后结局的显著影响相关，包括复发风险（HR=1.7)、LFS（HR=1.62)和OS（HR=1.91)，但未观察到 CK 与 FLT3-ITD 之间存在相互作用。此外，移植时 MRD 阳性与较高的复发风险 (HR=1.99) 和较差的LFS(HR=1.64) 相关。值得注意的是，体内 TCD 与 GRFS 改善相关（HR=0.7)。

总结

 该回顾性研究共纳入3275例患者，包括正常核型2782例，染色体异常493例；其中高危CG 160 例，复杂核型 (CK) 72 例，单体核型 (MK) 66 例。2377例 (73%) 患者存在 FLT3-ITD 突变。在单变量分析中，仅FLT3-ITD、MRD阳性和CK（仅CK，而非异常CG）影响移植后结局。在多变量分析中，CK与较低的总生存期相关（HR=1.72，p=0.009）。在493例 CG 异常患者亚组中，2年无白血病生存率和总生存率分别约为61%和68%；在该亚组的多变量分析中，复杂核型和 MRD 阳性与复发风险增加（分别为HR=1.7，p=0.025；HR=1.99，p=0.003）和LFS较差（HR=1.62，p=0.018；1.64，p=0.011）相关，而FLT3-ITD、MK或其他 CG 异常无明显影响。重要的是，CK还对 OS 产生负面影响（HR=1.91，p=0.002）。

随着最近 ELN 2022 对具有不良和高危 CG 的 AML 进行重新分类，该研究数据表明，在移植环境中，只有 CK （而非其他高危CG）与较差的结局相关，表明alloHSCT可能克服包括 MK 在内的高危CG 在 NPM1 突变 AML 患者中的不良预后。然而，即使在 CK 患者中，移植似乎也可为相当大比例的患者提供长期生存，因此应考虑用于 CR1 期的患者。未来的研究应旨在比较移植与其他巩固治疗，以明确其对这些患者的作用。

参考文献

Moukalled N, et al. Complex karyotype but not other cytogenetic abnormalities is associated with worse posttransplant survival of patients with nucleophosmin 1-mutated acute myeloid leukemia: A study from the European Society for Blood and Marrow Transplantation Acute Leukemia Working Party.Am J Hematol . 2024 Jan 2. doi: 10.1002/ajh.27187.