Immunity：星形胶质细胞过度清除兴奋性突触引起童年忽视和虐待相关的心理疾病

由童年忽视和虐待引起的极度压力会在成长过程中显著改变神经网络和功能，导致包括抑郁症和精神分裂症在内的心理疾病的发生。

糖皮质激素在维持生命的过程中起着重要作用，如碳水化合物代谢和抗炎反应，但也会对外部刺激，如压力，产生分泌反应，使身体做出适当的反应。然而，长期暴露于慢性压力引起的过度糖皮质激素会导致包括抑郁症、认知障碍和焦虑症在内的各种心理疾病。临床数据之前已经表明，高水平的压力可能导致各种心理疾病，但具体的机制和控制方法一直未被发现。

Fig2.A schematic diagram of the study published in Immunity.

为了了解童年压力引起的星形胶质细胞功能变化，韩国科学技术院（KAIST）生物科学系的研究团队，由韩国科学技术院生物科学系的钟元锡教授领导，使用早期社交剥夺的小鼠模型，探究过度的星形胶质细胞介导的突触清除是否是童年虐待创伤引发心理疾病的原因。他们的论文名为《应激通过增加星形胶质细胞吞噬受体MERTK的表达诱导行为异常，从而促进突触吞噬》，已发表在《免疫学》杂志上。

这篇文章对一种FDA批准的药物进行了临床筛查，以揭示调节星形胶质细胞吞噬作用的机制，这些细胞可以捕获外部物质并将其清除。结果发现，压力激素与星形胶质细胞的糖皮质激素受体结合。合成的糖皮质激素，即应激激素，使星形胶质细胞介导的吞噬作用异常增强。这显著增加了在星形胶质细胞吞噬作用中起重要作用的MERK的表达。

Fig1.Results of screening for compounds that increase astrocyte phagocytosis

令人惊讶的是，在大脑皮层的各种神经元中，星形胶质细胞仅清除特定神经元的兴奋性突触。研究团队发现，这构建了异常的神经网络，可能导致成年后的复杂行为异常，如社交缺陷和抑郁。研究团队还观察到，对于早期社交剥夺的小鼠模型，同样起重要作用于脑部免疫的微胶质细胞并未参与突触清除。这证实了童年期对压力激素的反应特异地由星形胶质细胞介导。

为了确定这些结果是否也适用于人类，研究团队利用人诱导多能干细胞培养的大脑器官样体来观察人类对压力激素的反应。他们观察到，压力激素同样引发了人类大脑器官样体中星形胶质细胞糖皮质激素受体和吞噬细胞的活化，并确认星形胶质细胞随后清除了过多的兴奋性突触。通过显示小鼠和人类都对压力产生相同的突触调控机制，作者认为这一发现适用于人类的心理障碍。钟元锡教授表示：“迄今为止，我们不知道童年压力如何引起脑部疾病的确切机制。这项研究首次表明，星形胶质细胞的过度吞噬可能是这类疾病的重要原因。”他补充说：“未来，控制星形胶质细胞的免疫反应将成为理解和治疗脑部疾病的基本目标。”

这项研究对于理解童年虐待引发的心理疾病的机制具有重要意义。通过发现过度的星形胶质细胞吞噬是心理疾病的原因，并且提出控制星形胶质细胞免疫反应可以作为治疗脑部疾病的基础目标，这项研究为预防和治疗相关心理疾病提供了新的方向。该研究还揭示了童年期压力对神经网络和行为的长期影响，帮助人们更好地理解心理健康问题的根源。

文献出处：

Byun, Y. G., Kim, N.-S., Kim, G., Jeon, Y.-S., Choi, J. B., Park, C.-W., … Chung, W.-S. (2023). Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor, MERTK, in astrocytes to promote synapse phagocytosis. Immunity, S1074-7613(23)00318–7. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.005