Sci Signal：为啥癌细胞“饿不死”？那是因为没有饿到位！
2018-01-27 佚名 药明康德
我们知道，癌细胞是一类快速分裂的细胞，而这个过程需要大量能量。与之一致，人们也发现，癌细胞往往会比健康细胞消耗更多的糖。两者相结合，人们很自然地认为，这些多消耗的糖被癌细胞拿去“吃”了。如果我们减少糖的供给，不就能饿死癌细胞了吗？
我们知道，癌细胞是一类快速分裂的细胞，而这个过程需要大量能量。与之一致，人们也发现，癌细胞往往会比健康细胞消耗更多的糖。两者相结合，人们很自然地认为，这些多消耗的糖被癌细胞拿去“吃”了。如果我们减少糖的供给，不就能饿死癌细胞了吗？
这个观点听起来非常合理，实际操作中却让科研人员们屡屡碰壁：对于一些癌细胞来说，糖分的减少不会带来任何明显的影响，它们该怎么长就怎么长；而对于另一些癌细胞，糖分的减少也只是延缓，而不是停止它们的生长。关于糖分对癌细胞的实际影响，我们在认知上还有很大的不足。
在《Science》子刊《Science Signaling》上，来自新加坡与奥地利的跨国团队首次揭示了一条全新的信号通路，让我们对“饿死”癌细胞的话题有了更深的了解，也有望让我们找到全新的抗癌思路。
▲糖分究竟对癌细胞有怎样的影响？（图片来源：Pixabay）
先前，这些研究人员们发现，即便是极少的糖分，也足以让癌细胞存活，这可以说是非常令人意外。依照计算，这些糖分对应的能量并不足以支持癌细胞的生长。换句话说，糖分在提供能量之外，对于癌细胞的生长一定还有另外的影响。
为了检验这个看法，研究人员设计了两个实验。首先，他们在培养基中彻底不添加葡萄糖，以观察癌细胞的反应。它们发现，在完全没有葡萄糖的情况下，一些细胞系的癌细胞出现了明显的死亡现象。
▲缺乏糖分，会让一些癌细胞的死亡率激增（图片来源：《Science Signaling》）
其次，研究人员们直击问题的关键——糖分是否仅仅为癌细胞提供能源。如果是，那么当我们在缺乏糖分的环境下，进一步抑制细胞内的ATP产生时，理应看到癌细胞死得更快、更多。
然而事实出乎所有人的预料。在加入糖酵解抑制剂，葡萄糖类似物2-DG后，这些癌细胞反而活得更健康了！在没有葡萄糖的环境下，它们的死亡率锐减，存活率接近正常水平。
▲葡萄糖抑制剂2-DG竟然能让癌细胞“起死回生”（图片来源：《Science Signaling》）
这个结果立刻告诉研究人员们两件事情。首先，葡萄糖并非仅仅为癌细胞提供能源这么简单；其次，葡萄糖与葡萄糖类似物都能帮助癌细胞生存，让人不得不好奇，它们的结构是否对癌细胞的存活有着什么未知的作用。
可是，这背后的机理又是什么呢？为了回答这个问题，研究人员们回过头来，重新分析那些死去的癌细胞。之前，我们简单地默认没有葡萄糖的癌细胞是被“饿死的”。但对这些细胞的进一步分析却发现，缺乏葡萄糖的环境能让坏死性凋亡（necroptosis）过程中的一种关键酶RIPK1的磷酸化修饰出现变化，而细胞的死亡与RIPK1的变化或许相关。
对RIPK1的上游通路进行分析后，研究人员们意识到，缺乏葡萄糖的环境会让PP2Ac去甲基化，而这个去甲基化的步骤又是由CAMK1与PPME1所控制的。再往上追溯，则是因为葡萄糖与它的类似物能引起细胞的去极化。
▲葡萄糖抑制剂2-DG竟然能让癌细胞“起死回生”（图片来源：《Science Signaling》）
这一系列意外发现，首次提出葡萄糖居然还能作为一类信号分子，防止细胞死亡，而这与它在糖酵解中的角色独立存在。这或许就是为何仅仅减少葡萄糖的量，是无法“饿死”癌细胞的原因——只要有微量的葡萄糖在，癌细胞就得到了保护。想要“饿死”癌细胞，则还得让它们“绝食”。
这项研究给我们带来了研发新药的新思路。也许在未来的某一天，一款抑制葡萄糖信号通路的分子能够问世，做到真正的“饿死”癌细胞。距离这一天，我们期望已不再遥远。
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