甲基丙二酸血症：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

甲基丙二酸血症又称甲基丙二酸尿症,属常染色体隐性遗传。临床上主要表现为早婴期起病,严重的间歇性酮症酸中毒,血和尿中甲基丙二酸增多,常伴中枢神经系统的症状。

一、一般概述

甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA)又称甲基丙二酸尿症(Methylmalonic aciduria)，是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。MMA 由甲基丙二酰辅酶 A 变位酶(methylmalonyl CoA mutase，MCM)或其辅酶钴胺素(cobalamin， Cbl；也即维生素 B12，VitB12) 代谢缺陷所导致。根据酶缺陷类型，可以分为 MCM 缺陷型(Mut 型) 及维生素 B12 代谢障碍型(cbl 型) 两大类。Mut 型又可依据 MCM 酶活性完全或部分缺乏分为 Mut0 和 Mut- 亚型；cbl 型则包括 cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 等亚型。根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型 MMA 及合并型 MMA。

甲基丙二酸血症是由四种氨基酸（蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）代谢中的酶缺陷引起的有机酸血症。 这导致血液（学术界）和身体组织中的酸含量异常高。 在急性形式中，可能会出现嗜睡、昏迷和癫痫发作。 智力低下是一个长期的后果。 该疾病可能是由于缺乏一种或多种酶甲基丙二酰辅酶A变位酶、甲基丙二酰消旋酶或腺苷钴胺素合成酶所致。 尿液中氨基酸代谢产物甲基丙二酸的排泄异常高，因此是疾病的标志。 所有已知的有机酸血症都是常染色体隐性遗传。

二、症状与体征

甲基丙二酸血症的发病通常发生在生命的最初几个月，尽管已经描述了发病至儿童晚期。 症状可能包括嗜睡、发育迟缓、反复呕吐、酸中毒、脱水、呼吸窘迫、肌张力减弱、发育迟缓、癫痫发作和/或肝脏肿大。

实验室检查结果包括血液和尿液中甲基丙二酸含量异常高。 也会发生代谢性酸中毒。 血液（酮血症）或尿液（酮尿）中的酮体（如丙酮）水平升高。 也可能存在血液中氨水平升高（高氨血症）。 发现血液中（高甘氨酸血症）和尿液中（高甘氨酸尿症）中的氨基酸、甘氨酸水平过高。 白细胞、血小板和红细胞的浓度可能低于正常值。 也可能出现低血糖（低血糖）。

三、病因

加拿大卡尔加里大学和麦吉尔大学的研究人员于 2002 年 12 月宣布，他们已经确定了两种严重形式的甲基丙二酸学术界的基因。这一发现将使携带者的 DNA 检测和产前诊断成为可能，这很重要，因为可以在怀孕期间开始治疗。

所有已知的有机酸血症都是常染色体隐性遗传。包括经典遗传疾病在内的人类特征是两个基因相互作用的产物，一个来自父亲，一个来自母亲。在隐性障碍中，除非一个人从每个父母那里继承了相同特征的相同缺陷基因，否则这种情况不会出现。如果一个人接受了一种正常基因和一种疾病基因，则该人将成为该疾病的携带者，但通常不会出现症状。将这种疾病传染给一对夫妇的孩子的风险是 25%，他们都是隐性疾病的携带者。平均而言，他们的孩子中有 50% 将成为该疾病的携带者，但不会出现这种疾病的症状，而 25% 的孩子将从父母双方那里获得正常的基因拷贝。每次怀孕的这些风险都是相同的。

四、流行病学

MMA 总患病率在国外不同人种之间为 1/169 000~1/50 000。中国台湾地区约 1/86 000。中国大陆尚无确切数据报道，根据新生儿串联质谱筛查结果估算出生患病率约 1/28 000，但北方有些地区发病率可高于 1/10 000。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状与甲基丙二酸血症相似。比较可能有助于鉴别诊断。

酮症高甘氨酸血症是一组遗传性蛋白质代谢紊乱。在每种情况下，有缺陷的酶都会阻止某些氨基酸和脂质的分解。高水平的氨基酸甘氨酸和酮在血液和尿液中积累。临床上，受影响的婴儿有喂养困难和发育、神经、消化和代谢问题，以及对感染的易感性增加。通常，早期治疗可以避免并发症。这些疾病非常罕见，仅报告了少数个别病例。甲基丙二酸血症是酮症高甘氨酸血症的一种形式。 （有关这种疾病的更多信息，请选择“酮症高甘氨酸血症”作为您在罕见病数据库中的搜索词。）

丙酸血症是一种非常罕见的酮症高甘氨酸血症遗传形式。这种疾病是由丙酰辅酶A羧化酶缺乏引起的，丙酰辅酶A羧化酶是分解氨基酸过程中必需的酶之一。

六、诊断

甲基丙二酸血症通常可以在出生前（产前）通过测量羊水中甲基丙二酸的浓度或妊娠期间从胎儿或子宫获得的液体或组织样本中缺乏酶的活性（羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样 [CVS]）来诊断.在羊膜穿刺术中，取出并分析发育中胎儿周围的液体样本。 CVS 涉及从胎盘的一部分去除和检查组织。这种疾病可以在出生时通过串联质谱法扩大新生儿筛查来识别。

在大多数受影响的婴儿中，根据全面的临床评估、详细的患者和家族史以及各种专门的测试，该疾病在出生后的最初几周内被诊断或确认。通常对某些白细胞（白细胞）或培养的皮肤细胞（成纤维细胞）进行实验室研究（测定），以确认缺乏酶的活性不足。额外的实验室研究可能会揭示身体组织和体液中酸含量过高和酮体积累增加（酮症酸中毒），血液和尿液中甘氨酸水平升高（高甘氨酸血症和高甘氨酸尿症），血液中氨含量高（高氨血症），和/或循环血小板和白细胞水平降低（血小板减少症和中性粒细胞减少症）。

甲基丙二酸血症在临床怀疑甲基丙二酸血症时，血氨基酸、酯酰肉碱谱分析示丙酰肉碱 C3 增高，C3/C0 比值增高，C3/ 乙酰肉碱 C2 比值增高，或伴有游离肉碱 C0 降低；尿有机酸分析示甲基丙二酸和甲基枸橼酸显著增高，即可临床诊断 MMA。

基因诊断  选择包括 MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC等基因panel 或全外显子测序等高通量测序分析，检出 2 个等位基因致病突变具有确诊意义。

维生素 B12 治疗有效性评估     肌内注射维生素 B12(首选羟钴胺)1mg，每天 1 次，连续 7 天。根据治疗前后血 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸水平变化程度，可将甲基丙二酸血症分为维生素 B12 治疗有效型和 B12 治疗无效型。若临床症状好转，血液 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸下降 50％以上，判断为维生素 B12 有效型。有些患者对维生素 B12 部分有效， 血液 C3/C2 及尿液甲基丙二酸有所降低(<50％)。

诊断流程图：

七、治疗

必须仔细控制甲基丙二酸血症儿童的饮食。 治疗包括低蛋白饮食和避免氨基酸异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸。 为确保均衡饮食，必须为受影响的儿童喂食某些医疗食品。 在 B12 响应变体中指示了大剂量的维生素 B12。 在钴胺素代谢障碍中，肌肉注射和/或口服羟钴胺素可纠正缺陷并恢复正常代谢。

1. 急性期治疗    以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制蛋白质摄入，供给充足的热量。可用左卡尼汀静脉滴注或口服，维生素 B12 肌内注射。若高氨血症和或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。

(1)饮食控制：在急性期，单纯型 MMA 患者应适当限制天然蛋白质摄入，以不含异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉喂养，以减少甲基丙二酸的产生。MMA 合并高同型半胱氨酸血症患者一般无须严格限制天然蛋白质。在急性失代偿期，若血氨 >300 μmol/L，不仅需要限制天然蛋白，也应停用上述不含缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉，完全限制蛋白质的时间不应超过 48 小时，24 小时后需逐渐开始补充含蛋白质的食物，以蛋白质 0.5g/(kg·d) 起始，口服葡萄糖［5~10g/(kg·d)］、麦芽糊精［10~20g/(kg·d)］、中链脂肪酸［2~3g/(kg·d)］， 以补充能量。MMA 患者常伴有吞咽或喂养困难，容易呛咳，适时联合胃管喂养以保证能量摄入。

(2)液体治疗：在急性失代偿期，患者可能不耐受肠内饮食，故需静脉滴注含葡萄糖和电解质的溶液，维持水、电解质、酸碱平衡以及给予能量支持。葡萄糖输注速度建议在4~10mg/(kg·min)，为保持血糖正常并促进合成代谢，尤其在出现尿糖阳性时，可同时使用静脉泵滴注胰岛素 0.01~0.02U/(kg·h)。为保证能量需求，可静脉滴注脂肪乳，起始量 1~2g/(kg·d)，同时监测血甘油三酯水平，避免引起胰腺炎。

(3)纠正酸中毒：在急性失代偿期，应给予碳酸氢钠纠酸。若患者血碳酸氢根<15mmol/L，首剂按照 5％碳酸氢钠 3~5ml/kg，稀释成 1.4％碳酸氢钠，半小时静脉输入。第 1 个 24 小时目标是将碳酸氢根补充至 18~20mmol/L 以上，第 2 个 24 小时可改口服碳酸氢钠或联合静脉滴注，建议在 48 小时内纠正碳酸氢根水平。纠正酸中毒时患者易出现低血钾和低血钙，应注意监测，必要时及时补充。

(4)药物治疗：MMA 患者常合并继发性肉碱缺乏。左卡尼汀可与有机酸结合，形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，促进有机酸的排泄，因此急性期需静脉滴注左卡尼汀。症状缓解后改用分次口服左卡尼汀［50~200mg/(kg·d)］。对血氨高于 100 μmol/L 的患者，需使用降血氨药物如卡谷氨酸、苯丁酸钠、精氨酸［100~500mg/(kg·d)］或精氨酸谷氨酸［100~500mg/(kg·d)］。

(5) 透析治疗：如果患者血氨>500 μmol/L，且在限制蛋白、静脉滴注左卡尼汀及降血氨药物治疗 3~4 小时后血氨无下降，或有严重的电解质紊乱、昏迷、脑水肿表现，应考虑血液透析或血液过滤治疗。

2. 长期治疗

(1)维生素 B12 反应型 MMA：对所有维生素 B12 治疗有反应的患者，建议每日肌内注射 1mg，羟钴胺优于氰钴胺。合并型 MMA 患者尚需口服甜菜碱［100~500mg/(kg·d)］降低血同型半胱氨酸浓度，辅以左卡尼汀［50~100mg/(kg·d)、叶酸(5~10mg/d)和维生素 B6(10~30mg/d) 等。

(2)维生素 B12 无反应型 MMA：以饮食治疗为主。

1)饮食控制：使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉喂养。因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质：新生儿、婴幼儿的天然蛋白质来源首选母乳，若无母乳，可使用普通婴儿配方奶粉搭配特殊奶粉。天然蛋白质应在 1 天内分次摄入。每日总蛋白质摄入量维持在 1.0~2.5g/(kg·d)(表 71-1)。

2)药物治疗：需长期口服左卡尼汀 50~200mg/(kg·d)，将血液 C0 水平维持在50~100 μmol/L。由于长期限制天然蛋白质，患者易发生微量营养素和矿物质缺乏，需注意监测，必要时相应补充。

3.  对症治疗     对于合并癫痫等疾病的患者，需给予抗癫痫等对症治疗。对于合并贫血、心肌损伤、肝损伤、肾损伤的患者，需给予维生素 B12、叶酸、铁剂、果糖、保肝药物等治疗。

4.  遗传咨询  甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

建议对甲基丙二酸血症儿童的家庭进行遗传咨询。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

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中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华医学会儿科学分会出生缺陷预防和控制专业 委员会，中国医师协会医学遗传学医师分会临床生化遗传专业委员会，中国医师协会儿科医师分会青 春期医学专业委员会临床遗传学组，北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组，《中国实用儿科杂志》编辑委员会 . 单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识 . 中国实用儿科杂志，2018，33(7)： 481-486.

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http://ghr.nlm.nih.gov/condition=methylmalonicacidemia