Lancet Haematol：R-CODOX-M/R-IVAC和DA-EPOCH-R治疗方案对新诊断的伯基特淋巴瘤患者的临床研究

伯基特淋巴瘤是一种罕见的侵袭性b细胞肿瘤，与MYC癌基因易位到免疫球蛋白启动子相关。新诊断的高危伯基特淋巴瘤患者可接受高强度免疫化疗方案(如R-CODOX-M/R-IVAC)或低强度免疫化疗方案(如DA-EPOCH-R)治疗。该疾病由于罕见，故相对来说缺乏前瞻性的临床试验，这项研究的目的是对上述这些方案进行正式的比较。研究是首次比较伯基特淋巴瘤患者不同化疗方案治疗的研究，其结果将为治疗决策提供支持。

表1：基线表

该多中心、3期、开放标签、随机研究在荷兰、比利时和瑞士的26个临床中心进行。符合条件的患者年龄18-75岁，为新诊断的高危伯基特淋巴瘤，未累及中枢神经系统。患者被随机分配到两个周期的R-CODOX-M/R-IVAC，或6个周期的DA-EPOCH-R。其中其中R-CODOX-M:利妥昔单抗375mg/m²（第1天和第9天），环磷酰胺800mg/m²（第1天），环磷酰胺200mg/m²（第2-5天），长春新碱1.5mg/m²（第1天和第8天），阿霉素40mg/m²（第1天），甲氨喋呤3000mg/m²第10天;R-IVAC:利妥昔单抗375 mg/m²(第3和7天)，异磷酰胺1500 mg/m²(第1-5天)，依托泊苷60 mg/m²(第1-5天)，阿糖胞苷2000 mg/m²（第1和2天）；DA-EPOCH-R：调整剂量依托泊苷50-124 mg/m²(第1 - 4天)，强的松龙120 mg/m²(第1 - 5天)，长春新碱0.4 mg/m²(第1 - 4天)，调整剂量环磷酰胺480-1866 mg/m²(第5天)，调整剂量阿霉素10 - 24.8 mg/m²(第1 - 4天)，利妥昔单抗375 mg/m²(第1和5天)。

图1:Kaplan-Meier生存曲线

(A)无进展生存期。(B)总生存率。(C)疾病特异性生存

年龄大于65岁的患者接受改良剂量的R-CODOX-M/R-IVAC。除强的松龙为口服外，所有药物均为静脉注射。患者还接受了4次鞘内中枢神经系统给予阿糖胞苷(70mg)和4次甲氨蝶呤(15mg)。患者按中心疾病、白血病和hiv阳性进行分层。主要终点为病程费用生存期。所有的分析均采用改良的意向治疗方法，排除随机分配的患者，这些患者随后被发现有中枢神经系统受累或在研究开始时被诊断为伯基特淋巴瘤以外的其他疾病。

由于累积缓慢，该研究于2021年11月15日提前结束。在2014年8月4日至2021年9月17日期间，纳入89例患者，随机分配接受R-CODOX-M/R-IVAC(n=46)或DA-EPOCH-R(n=43)治疗。随机分配后排除5例患者(R-CODOX-M/R-IVAC组3例[研究开始时根据局部病理诊断为伯基特淋巴瘤，2例中枢神经系统受累]，DA-EPOCH-R组2例[研究开始时根据局部病理诊断为伯基特淋巴瘤，1例中枢神经系统受累])。其余84例患者纳入改良意向治疗分析。

表2:支持性护理

患者中73例(87%)为男性，76例(90%)为III期或IV期疾病，9例(11%)为hiv阳性伯基特淋巴瘤。患者中位年龄为52岁(IQR37-64)。中位随访28·5个月(IQR13·2-443·7)，2年无进展生存率R-CODOX-M/R-IVAC组为76%(95%CI60-86%)，DA-EPOCH-R组为70%(54-82%)(风险比1.42,95%CI0·63-3-18;p=0·40)。R-CODOX-M/R-IVAC组有2例死亡(1例感染[治疗相关]和1例疾病进展[非治疗相关])，DA-EPOCH-R组有1例死亡(COVID-19感染[治疗相关])。

在R-CODOX-M/R-IVAC组中，4例患者因毒性作用而退出治疗方案，而DA-EPOCH-R组中无一例患者退出治疗方案。接受R-CODOX-M/R-IVAC治疗的患者有更多的感染性不良事件(在DA-EPOCH-R组中，43例患者中有24例(56%)发生至少1例3-5级感染，而在41例患者中有14例(34%)发生感染)。

试验提前停止，但现有数据表明，与R-CODOX-M/R-IVAC相比，DA-EPOCH-R并没有带来更高的无进展生存期，但其毒性作用较少，需要支持治疗。DA-EPOCH-R似乎是不累及中枢神经系统的高风险伯基特淋巴瘤患者的另一种有效治疗选择。

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