Nat Aging：王建伟团队发现DNA损伤促进造血干细胞衰老的潜在新机理

DNA损伤促进造血干细胞(HSCs)的衰老，但其潜在的分子机制尚不完全清楚。

2024年4月17日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建伟团队（何汉卿博士为第一作者）在Nature Aging 在线发表题为“Aging-induced MCPH1 translocation activates necroptosis and impairs hematopoietic stem cell function”的研究论文，该研究表明衰老诱导的MCPH1易位激活坏死性凋亡并损害造血干细胞功能。

造血干细胞负责在人的一生中产生所有的造血细胞。随着造血干细胞年龄的增长，它们的功能受到损害，重建能力降低，分化倾向于髓系，这是髓系恶性肿瘤的一个危险因素。虽然DNA损伤积累在驱动HSC衰老中的作用已被广泛承认，但DNA损伤导致HSC退化的完整分子级联仍有待充分阐明。MCPH1，也被称为BRIT1 (BRCT- hTERT表达重复抑制剂)，是被确定为原发性常染色体小头症驱动因子的初始基因。它的功能作用包括多种细胞功能，包括参与DNA损伤反应，染色体凝聚调节，细胞周期进程，中心体活性和代谢。

MCPH1在招募DNA损伤传感器和中介蛋白(如CHK1、53BP1、MDC1、NBS1、ATM和RPA)修复DNA双链断裂中起着至关重要的作用。在结构上，MCPH1包含三个BRCT (BRCA C端)结构域，其中N端BRCT决定MCPH1相关表型，C端BRCT调节自寡聚化，在电离辐射诱导的病灶形成中发挥重要作用。此外，MCPH1在DNA损伤时通过与SWI-SNF复合物的相互作用参与染色质重塑，并作为细胞周期检查点的关键调节因子，特别是在S内和G2/M阶段。

Mcph1功能障碍严重损害造血干细胞的重建能力（图源自Nature Aging ）

该研究发现了microcephalin (MCPH1)在小鼠造血干细胞的细胞核和细胞质中的异质功能作用。在细胞核中，MCPH1维持基因组的稳定性，而在细胞质中，它通过与p-RIPK3结合来防止坏死性凋亡。衰老触发MCPH1从细胞质转移到细胞核，减少其细胞质保留，导致坏死性凋亡活化和HSC功能恶化。

在机制上，研究发现在MCPH1的NLS基序中，KAT7介导的赖氨酸乙酰化对DNA损伤的响应促进了其核易位。这些赖氨酸的靶向突变抑制MCPH1易位，从而导致坏死性凋亡。坏死性凋亡信号的功能障碍反过来又改善了衰老HSC的功能。总之，研究结果表明，DNA损伤诱导的MCPH1再分布促进了HSC衰老，并可能对衰老和衰老相关疾病具有更广泛的影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00609-z