盘点：急性肝衰竭研究进展汇总
2016-10-28 MedSci MedSci原创
急性肝衰竭是一种罕见的严重疾病，在许多国家，对乙酰氨基酚引起的肝毒性是最常见的原因。一些患者使用单纯药物治疗即可恢复，而另外一些患者如果不接受紧急肝移植，则不可能恢复。【1】Hepatology：慢加急性肝衰竭是炎症所致？肝硬化患者出现慢加急性肝衰竭（ACLF）是以急性失代偿(AD)、器官功能衰竭和高的短期死亡率为特点。近期研究者提出了全身炎症反应（SI）假设，即是说ACLF是已经存在肝硬化失
急性肝衰竭是一种罕见的严重疾病，在许多国家，对乙酰氨基酚引起的肝毒性是最常见的原因。一些患者使用单纯药物治疗即可恢复，而另外一些患者如果不接受紧急肝移植，则不可能恢复。本文梅斯医学小编汇总急性肝衰竭研究进展，与大家分享。
【1】Hepatology：慢加急性肝衰竭是炎症所致？
肝硬化患者出现慢加急性肝衰竭（ACLF）是以急性失代偿(AD)、器官功能衰竭和高的短期死亡率为特点。近期研究者提出了全身炎症反应（SI）假设，即是说ACLF是已经存在肝硬化失代偿期患者SI急性加重期的表达。
接着研究者进行了一项研究检验这一假设，纳入了522例失代偿期肝硬化患者（237例ACLF）和40名健康受试者。通过29种细胞因子和循环白蛋白氧化还原状态(HNA2，全身氧化应激标志物)评估SI情况。通过血浆肾素(PRC)和肽素（PCC）浓度评估全身性循环障碍（SCD）。
本研究的主要结果如下：（1）AD患者未发生ACLF时基线炎症细胞因子、HNA2、PRC和PCC水平非常高；ACLF患者这些检测指标水平更高。（2）不同ACLF原因（酗酒/急性酒精性肝炎、细菌感染、其他）对应的细胞因子不同。（3）纳入研究时SI严重程度与ACLF频率和严重程度密切相关。住院期间SI情况和ACLF情况（改善，无变化或恶化）密切先关，和短期死亡率也密切相关。（4）ACLF与SI的关联强度高于SCD。
研究结果表明，SI可能是肝硬化患者出现ACLF的主要驱动力。（文章详见--Hepatology：慢加急性肝衰竭是炎症所致？）
【2】DDW 2016：对乙酰氨基酚所致的急性肝损伤和急性肝衰竭更多见于女性
加州大学的Jessica Rubin博士和同事对2000-2015年间加入美国急性肝衰竭研究小组的患者数据进行了分析，共涉及1066名患者，其中有202名患者是急性肝损伤，864名患者为急性肝衰竭。而接下来要谈的结果是针对这864名急性肝衰竭患者的数据分析，其中有654名为女性，210名为男性。
对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭女性和男性患者的发病中位数年龄分别为37和33岁(P < .001)。共病精神疾病在女性患者中更常见（60% vs. 47%，P = .009），但是因为自杀而服用对乙酰氨基酚方面不存在性别差异。女性和男性患者的中位数ALT分别为3430和4701(P = .018)，入院时中位数MELD分别为32和35（P < .001）。女性插管率和使用甘露醇的比例更高，女性和男性患者的脑病发生率分别为59%和42%。需要肾替代治疗的发生率没有性别差异。
尽管对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭会导致更严重的多器官疾病，但是女性和男性患者的21天生存率分别为77%和74%(P = .57)，此外无移植生存率也没有性别差异（68% vs. 67%，P = .63）。
“女性更容易出现对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤和急性肝衰竭，”Rubin说，“因此，女性比男性在入院和住院治疗上需要更重要的护理。然而两性之间的整体生存或无移植生存方面并没有差异。”（文章详见--DDW 2016：对乙酰氨基酚所致的急性肝损伤和急性肝衰竭更多见于女性）
【3】Ann Intern Med：急性肝衰竭患者的生存率显著提高
近期发表在Annals of Internal Medicine的数据显示，急性肝衰竭(ALF)的成年患者，其总生存率和无移植存活率目前明显提高！
南卡罗来纳医药大学胃肠和肝脏病学的Adrian Reuben和同事还提到，数据中ALF的特征和严重度等并没有显著改变。
研究结果显示，两个时间段ALF患者的21天总生存率分别为：67.1% to 75.3%; P < .01；无移植存活率分别为：45.1% to 56.2%; P < .01；移植后存活率分别为：88.3% to 96.3%; P < .01；升压药使用率分别为：34.9% to 27.8%；机械通气使用率分别为：65.7% to 56.1%；输血浆率分别为：65.2% to 47.1%；输血率分别为：44.3% to 27.6%；非对乙酰氨基酚毒性所致ALF发生率分别为：15.8% to 49.4%; P < .001。
Reuben和同事对数据进行分析后发现，两个时间段ALF患者的疾病临床特征和严重程度间没有差异。
“美国每年约有2000名ALF患者，虽然随着时间的前进，ALF患者的特征和严重度变化不大，但是患者的生存预后得到显著改善，可能归因于ICU对患者的管理更为有效。而N-乙酰半胱氨酸、升压药、通气支持、输血等措施的潜在有效性还需要未来更多的研究。”（文章详见--Ann Intern Med：急性肝衰竭患者的生存率显著提高）
【4】Hepatology：急性肝衰竭病人何时需要紧急肝移植？
调查研究对患者在特定时间点的评估，是否可以作为预测他们需要肝移植（LT）或潜在的治疗无效的指标。
方法：从2011年的二月到九月之间，研究者评估了388例登记在册的ACLF患者；其中包括一些在欧洲慢性肝衰竭(CLIF)协会负责的前瞻性多中心肝衰竭研究中，在早期ACLF（28天）被跟踪随访的ACLF患者。我们评估了在不同时间点的ACLF分级，以确定疾病的解决、改善、恶化、稳定或波动过程。
结果：ACLF被解决或改善的为49.2%，有一个稳定或波动的过程的为30.4%，恶化为20.4%。统计28天内有无肝移植的死亡率与各自的初始等级：低-中度（6% - 18%），患者处于不严重的病程早期（最终没有ACLF或ACLF-1）；高-极高度（42% - 92%），患者处于严重的早期病程（最终ACLF-2或ACLF- 3）。在诊断ACLF时，疾病严重程度的独立预测因子是CLIF联合ACLF分级(CLIF-C ACLFs) 和是否有肝衰竭的存在（总胆红素≥12mg/dL）。81%的病患在1周内即可得到他们的ACLF分级，通过这3-7天的ACLF分级，可以准确地预估短期（28天）和中期（90天）的死亡率。另外，在早期进行肝移植的病人，75%达到至少一年的生存时间。而有至少4个器官衰竭的病人，或者CLIF-C ACLFs＞64的病人的生存时间在3-7天。没有肝移植的病人，其28天死亡率为100%。
结论： 对ACLF病患3-7天的综合性的评估，可以为紧急肝移植提供治疗指征，另外为由于治疗无效而停止重症监护而提供一个可依据的理性基础。（文章详见--Hepatology：急性肝衰竭病人何时需要紧急肝移植？）
【5】AM J HUM GENET：破解幼儿急性肝衰竭病因之谜
幼儿急性肝功能衰竭是一种罕见但威胁生命的疾病。它进程通常极为迅速，例如在患儿发烧时。然而有一半左右的患儿的病因仍然还未知。最近由慕尼黑工业大学（TUM），亥姆霍兹慕尼黑和海德堡大学医院领导的一个国际合作研究项目中，研究人员利用全基因组测序技术揭示了一个特定的基因突变，影响了细胞的运输过程，从而导致该疾病的发生发展。
研究人员敏锐地发现了这些突变究竟如何影响细胞过程。做到这一点，他们进行了许多分子生物实验。当突变的基因NBAS存在时，只能产生少量NBAS蛋白质。NBAS在正常情况下参与蛋白质包裹到囊泡，并从一个细胞运送到另一个细胞的运输过程。“我们能够证明错误的蛋白质更容易受到热量的影响。这意味着当一个人发烧时，就只有较少的蛋白质协调运输过程。这在急性情况下，将对肝脏的代谢过程产生负面影响。”Prokisch阐述道
研究人员的主要目的是提高罕见病的诊断，如儿童急性肝功能衰竭，并为针对性的治疗展开铺垫。Haack认为，研究结果为新治疗的制定给出一个重要的出发点：“当一个孩子患有发热引发肝功能衰竭时，我们可以具体针对NBAS的基因来治疗。”
Hoffman教授补充说道：“多年来，我们已经能够凭经验开发使用特异性药物，以及糖和脂肪注射疗法。这些可以在患者被诊断后立即给药一次。现在，我们可以使用最新的研究结果，进一步提高我们的治疗方案。”（文章详见--AM J HUM GENET：破解幼儿急性肝衰竭病因之谜）
【6】EASL 2014：大块肝坏死为慢加急性肝衰竭的重要病理指标
该研究共纳入174例患者，这些患者均为慢乙肝感染导致肝硬化后接受了肝移植手术。按病理发现是否存在MHN分为两组。对患者肝功能和器官衰竭情况进行评分。应用血清细胞因子谱、组织芯片和免疫组化方法对全身和局部炎症情况进行分析。
结果发现，174例组织学证实为肝硬化的患者中，有69例发现MHN，其病理特点为沿着终端肝静脉、跨越多个相邻的肝硬化结节以及多个再生肝结节的大面积坏死，伴有肝祖细胞来源的再生、胆汁淤积和小胆管胆红素淤积。
具有大块肝坏死的肝硬化患者常表现为严重肝功能损伤，其多器官功能衰竭发生率更高（CLIFSOFA和SOFA评分显著较高），进展为需要肝移植的临床时间间隔比没有大块肝坏死的肝硬化患者要短得多。血清学和组织学细胞因子检测进一步分析显示，存在大块肝坏死的患者的抗炎性细胞因子（如IL-10）水平显著较高。
研究结果认为，大块肝坏死是HBV感染相关性的慢加急性肝衰竭的关键性组织学特征，该典型病理学特征的发现强有力地证明了慢加急性肝衰竭是终末期肝病的一个独立的临床实体。（文章详见--EASL 2014：大块肝坏死为慢加急性肝衰竭的重要病理指标）
【7】NAT REV：明确慢加急性肝衰竭有助患者管理及预后
《自然评论：胃肠病学与肝脏病学》杂志 （Nature Reviews. Gastroenterology & hepatology）在2013年4月23日在线刊登了一篇关于慢加急性肝衰竭（ACLF）定义的年度综述，文章作者是来自北京302医院生物治疗研究中心的王福生主任等人。在阐述和总结了ACLF的流行情况、诱发因素、自然史和发病机理后，作者指明了未来的研究方向并指出对ACLF定义的进一步完善将极大地促进ACLF患者的管理和改善患者的预后。
由于世界范围内尚未有关于ACLF的明确定义或标准临床特征，ACLF这一独特的临床综合征常常给临床医生带来困惑。最近的一项综合性研究给出了ACLF的循证定义，并对急性失代偿性肝硬化ACLF患者的临床特征进行了研究。（文章详见--NAT REV：明确慢加急性肝衰竭有助患者管理及预后）
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