Nat Commun：靶向“铁死亡”！复旦大学詹成等团队：癌症治疗迎来新机遇

铁死亡是一种由致死性脂质过氧化物过量触发的铁依赖形式的调性细胞死亡，由于对肿瘤的代谢特征和铁死亡易感性的交集了解有限，因此阻碍了在癌症治疗中靶向铁死亡。

2024年3月19日，复旦大学詹成及德克萨斯大学MD安德森癌症中心甘波谊共同通讯在Nature Communications 发表题为“Polyamine-mediated ferroptosis amplification acts as a targetable vulnerability in cancer”的研究论文，该研究中，利用代谢物库，精氨酸被鉴定为铁死亡促进剂。这一作用主要是通过精氨酸转化为多胺来实现的，而多胺以H₂O₂依赖的方式发挥其有效的铁死亡促进特性。值得注意的是，铁死亡信号——铁超载——通过WNT/MYC信号通路显著激活鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)的表达，以及随后增加的多胺合成，从而形成一个放大铁死亡的铁超载-WNT/MYC-ODC1-多胺-H₂O₂正反馈回路。

该研究注意到铁死亡细胞释放出增强的含有多胺的细胞外囊泡到微环境中，从而进一步使邻近细胞对铁死亡敏感，并加速铁死亡在肿瘤区域的“扩散”。此外，补充多胺还通过诱导铁死亡使癌细胞或异种移植瘤对放疗或化疗增敏。总之，通过鉴定精氨酸作为铁死亡介质，本研究阐明了多胺的强促铁化特性及其机制，以及铁过载-WNT/MYC/ODC1-多胺-H₂O₂放大铁死亡的正反馈轴。该研究结果还提出了以前未被重视的多胺超载肿瘤的代谢易感性，这可能为铁死亡相关癌症治疗提供潜在的靶点和策略。

铁死亡是指由质膜或膜细胞器中不受限制的脂质过氧化引发的一种铁依赖性细胞死亡形式，由于其独特的机制和形态特征，它不同于细胞凋亡等其他形式的调节性细胞死亡。简而言之，在富含铁的微环境中，过量的H2O2与铁发生Fenton反应，产生高反应性的羟基自由基，攻击并过氧化位于细胞膜上的含有多不饱和脂肪酸(PUFA)的磷脂的双烯丙基部分，从而导致膜破裂和铁死亡。同时，细胞进化出多种铁死亡防御机制，主要由SLC7A11/GPX4依赖性谷胱甘肽（GSH）系统、FSP1-、DHODH或GPD2依赖性泛醇系统和GCH1依赖性四氢生物蝶呤（BH₄）系统。这两个过程之间的不平衡，例如铁死亡诱导剂（FIN 对防御途径的失活，将导致脂质过氧化物的快速积累并引发有效的铁沉降细胞死亡。

越来越多的证据表明，铁死亡在肿瘤生物学和癌症治疗中起着关键作用。一方面，多种经典的癌症治疗策略可触发铁死亡。另一方面，铁死亡参与一组与癌症相关的信号通路。因此，这些研究将铁死亡确定为癌症发展的天然屏障，并表明改变肿瘤细胞对铁死亡的反应可能为治疗传统疗法难治的癌症提供新的途径。

重要的是，癌细胞获得代谢适应，支持其增强的生长和增殖速度。然而，这些特征，如ROS的高负荷和增强的PUFA合成，使一些癌细胞本质上易受铁死亡的影响。因此，更好地了解肿瘤代谢特征与铁死亡调节之间的相互作用，并确定临床实践的潜在治疗靶点是有意义的。尽管越来越多的研究表明，一些酶及其代谢产物/代谢物和相应的酶参与铁死亡调节，但仍缺乏对内源性代谢物的促铁或抗铁死亡特性的系统分析。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

该研究使用代谢物化合物库，发现精氨酸及其下游代谢产物多胺以h2o2依赖的方式显著增强癌细胞对铁死亡的敏感性。铁死亡的重要信号——铁过载通过WNT/MYC信号诱导多胺合成，从而形成放大铁死亡的正反馈轴。同样，多胺也通过诱导铁死亡使癌细胞对放疗或化疗增敏。鉴于癌细胞通常具有较高的细胞内多胺丰度，研究结果表明，在癌症治疗中，多胺代谢是铁死亡的一个可靶向易感因素。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-46776-w