NEJM evid：IL-15超激动剂NAI治疗 BCG 无反应的非肌肉浸润性膀胱癌

据估计，2018 年美国新诊断出 81,000 例膀胱癌病例。这些患者中的大多数 (75–85%) 表现为局限于黏膜的疾病（Ta、T1 和 CIS 期），统称为非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 。尽管 NMIBC 的预后通常良好，但它具有很高的复发风险 (30-80%) 和进展为肌肉浸润性疾病 (1-45%) 。因此，NMIBC 需要终身监测，以在可干预的阶段捕捉复发。NMIBC 的肿瘤学监测算法差异很大，即使在国家和国际泌尿外科学会（即 EAU、NCCN 和 AUA）之间也是如此。此外，膀胱镜技术、泌尿标志物和成像技术的最新进展使 NMIBC 的监测方案更加复杂。

IL-15通过影响NK细胞和T细胞的发育、维持和功能在免疫系统中起到重要作用。N-803是一种新型IL-15超激动剂复合物，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合而成。其作用机制是通过β-γ-T细胞受体结合直接特异性刺激CD8+T细胞和NK细胞，同时避免T-reg刺激。与体内的天然、非复合IL-15相比，N-803具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织存活时间和更强的抗肿瘤活性。在肿瘤局部,IL-15具有对淋巴细胞增殖的作用，对目前常用免疫抑制剂如抗PD-1抗体无反应的“冷肿瘤”变成有反应的“热肿瘤”的潜力。

N-803 (ALT-803、Anktiva)是一种新型IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15受体α/Fc融合蛋白结合而成。体内外实验证明，N-803在免疫系统中发挥非常重要的作用，包括以下几点：能够促进自然杀伤细胞（NK cell）和 CD8+ T 淋巴细胞增殖，并激活其免疫活性；增加记忆性CD8+ T 淋巴细胞数量；对调节性T淋巴细胞（Treg cell）无激活作用；与天然IL-15蛋白相比，N-803在体内具有更长的半衰期以及更强的免疫活性。

2022年7月底，美FDA已受理白细胞介素-15（IL-15）激动剂N-803（Anktiva）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗卡介苗（BCG）无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）原位癌（CIS）患者。此前，N-803已获FDA授予突破性疗法认定和快速通道指定。

QUILT-3.032（NCT03022825）是一项正在进行的注册性、关键性、开放标签、单臂、三队列、多中心试验（32 个临床试验中心） ) 膀胱内 NAI（Anktiva；ImmunityBio）加 BCG 或 NAI 单独用于 BCG 无反应的高级 NMIBC 患者。 鉴于该患者群体缺乏有效的治疗替代方案，并且根据美国食品和药物管理局的指导和协议，QUILT-3.032 被设计为单臂研究。

患者被纳入三个研究队列之一。 队列 A 和 C 招募了经组织学证实为 BCG 无反应的原位癌 (CIS) 伴或不伴 Ta/T1 乳头状病变的患者。 队列 B 招募了经组织学证实为 BCG 无反应的高级别 Ta/T1 乳头状 NMIBC 患者。 患者必须在 TURBT 手术后没有可切除的疾病，而那些患有高级别 Ta 和/或 T1 疾病的患者在研究治疗前已完全切除。 纳入本研究的男性和女性患者必须年满 18 岁。 主要排除标准包括预期寿命少于 2 年、器官功能不足、严重心脏功能障碍的临床体征以及肌肉浸润性、局部晚期、转移性和/或膀胱外膀胱癌或任何其他癌症的病史或证据，除在过去 5 年内非黑色素瘤皮肤癌。

队列 A 和 B 中的患者接受膀胱内 NAI（400 μg/滴注）加膀胱内 BCG（50 mg/滴注）治疗。 队列 C 中的患者仅接受膀胱内 NAI（400 μg/滴注）。 在诱导治疗期间，所有患者每周通过膀胱导尿管接受研究治疗，连续 6 周。 所有队列的反应评估从第 24 个月到第 24 个月每 3 个月完成一次，从第 24 个月到第 60 个月每 6 个月完成一次。 在每次反应评估时进行膀胱镜检查，并收集尿液——通过排泄标本或在膀胱镜检查期间——进行尿液细胞学检查。 研究中的持续治疗取决于评估中记录的反应，如下所述。 需要在第 12 周（大约 3 个月）进行活检。 所有队列中未达到反应且没有 T1 或更严重疾病的患者都可以选择再诱导。 所有在第 12 周重新入组的患者都需要在第 6 个月进行活检。

队列 A 和 C 的主要终点定义为根据研究者对尿液细胞学、膀胱镜检查和局部病理学结果的评估，在 3 个月或 6 个月的反应评估访视时的 CR 发生率（任何时间的 CR 率） . CR 定义为阴性膀胱镜检查和阴性，包括非典型尿细胞学； 膀胱镜检查阳性，活检证实为良性或低级别 Ta NMIBC，细胞学阴性； 如果在上尿路或前列腺尿道发现癌症，并且随机膀胱活检为阴性，则膀胱镜检查和恶性尿液细胞学检查结果为阴性。

队列 B 的主要终点是自首次滴注 BCG 加 NAI 后 12 个月的无病生存率 (DFS)，无病定义为不存在高级别 Ta（不包括低级别 Ta）、任何 T1 级、6 个月或更长时间的持续性 CIS、新发 CIS、疾病进展、膀胱切除术、指示更晚期疾病的治疗变化和死亡（任何原因）。

2017 年 7 月至 2022 年 1 月期间，共有 171 名患者在 32 个临床试验中心中的 22 个中心入组，这些中心均位于美国。 队列 A 共有 84 名患者入组，队列 B 有 77 名，队列 C 有 10 名。

对于队列 A、B 和 C，疗效人群中患者的中位年龄分别为 73（范围，50 至 91）、72（范围，46 至 93）和 74.5（范围，67 至 82）岁（ 表 S1，第 7 页）。 在队列 A、B 和 C 中，大多数患者分别为男性（87%、74% 和 60%）和白人（90%、88% 和 90%）； 对于队列 A，白人男性的比例高于通过 NMIBC 和膀胱癌的监测、流行病学和最终结果数据库提供的数据中报告的比例（表 S2，第 8 页）。 大多数患者（队列 A、B 和 C 中分别为 81%、77% 和 60%）的基线 Eastern Cooperative Oncology Group 体能状态评分为 0（范围从 0，表明患者完全活跃并且能够 不受限制地进行所有疾病前表现，至5，表示死亡）。 从最后一次 TURBT 到研究队列 A、B 和 C 的中位时间分别为 1.43 个月、1.31 个月和 1.40 个月。

队列 A 中的疗效人群包括 82 名可评估患者（研究中的两名患者在数据截止时未达到 3 个月的反应评估），中位随访持续时间为 23.9 个月（范围为 3.2 至 37.5 个月） ).

总体而言，71% 的患者在任何时候都达到了 CR（82 名患者中的 58 名；95% CI = 59.6% 至 80.3%）。 这包括 45 名对初始治疗有反应的患者和 13 名接受再诱导治疗的患者。 在 3 个月、6 个月和 12 个月的反应评估中，CR 率为 55%（82 名患者中的 45 名；95% CI=43.5% 至 65.9%）、56%（82 名患者中的 46 名；95% CI=44.7 % 至 67.0%）和 45%（82 名患者中的 37 名；95% CI = 34.1% 至 56.5%）。 缓解者 CR 的中位持续时间为 26.6 个月（95% CI=9.9 个月 [未达到上限]）。 在 58 名获得 CR 的患者中，有 28 名患者在数据截止或退出研究时正在进行 CR（图 1A）。 

在数据截止时，77 名患者的治疗反应已通过集中病理学盲法评估； 54 名 CR 患者中有 53 名 (98%) 的中央和局部病理学结果一致。 23 名患者中有 19 名 (83%) 没有达到完全缓解。 总体而言，由中央病理学确定的任何时间的 CR 发生率为 74%（77 名患者中的 57 名；95% CI=62.8% 至 83.4%），与由局部病理学评估的 71% 相当。

根据 Kaplan-Meier 方法，CR 持续时间为 12 个月或更长时间的概率为 61.6%（95% CI=47.3% 至 73.1%），CR 持续时间为 24 个月或更长时间的概率为 53.2%（ 95% CI=38% 至 66.2%；图 1B）。 总体而言，队列 A 中 45% 的所有患者（82 名患者中的 37 名）在 12 个月的反应评估中获得 CR，33%（82 名患者中的 27 名）在 18 个月的反应评估中获得 CR。

24个月时，PFS概率为84.7%； 总生存期为94.3%； 和 DSS，100% 通过 Kaplan–Meier 分析。 表 1 总结了所有患者的疾病进展和生存期。

队列 B 中的疗效人群由 72 名可评估患者组成，中位随访持续时间为 20.7 个月（范围，2.9 至 37.1 个月）。 中位 DFS 为 19.3 个月（7.4 个月至 [未达到上限]），12、18 和 24 个月的 DFS 率为 55.4%（95% CI=42.0% 至 66.8%）、51.1%（95% CI= 根据 Kaplan-Meier 分析，分别为 37.6% 至 63.1%）和 48.3%（95% CI = 34.5% 至 60.7%）。 膀胱切除率为 7%（72 名患者中的 5 名）。 这些数据以及 DSS、PFS 和 OS 的数据如表 2 所示。

数据截止时队列 C 中 10 名患者的中位随访时间为 7.9 个月（范围，4.1 至 11.8 个月）。 10 名单独接受 NAI 治疗的患者中只有 2 名 (20%) 在 3 个月时达到 CR。 6 名患者接受了再诱导。 只有一名患者 (10%) 在 6 个月时保持 CR。 根据方案定义的停止规则，独立数据监测委员会建议因无效而停止队列 C； 该队列的注册在研究进行大约 6 个月后停止。

总之，我们的数据表明，NAI 加 BCG 对高危 CIS 疾病有益，如 71% 的 CR 率、26.6 个月的 CR 中位持续时间的持续效果、90% 的膀胱切除术的避免 CR 的患者在 24 个月时无膀胱切除术的可能性为 89%，所有 CIS 患者在 24 个月时的膀胱癌（疾病）特异性生存率为 100%。 该研究正在进行中，估计目标入组人数为 200 人。

原始出处：

IL-15 Superagonist NAI in BCG-Unresponsive Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200167