2016版成人ITP诊治的中国专家共识解读（治疗）

原发免疫性血小板减少症（ITP）既往被称为特发性血小板减少性紫癜，是临床最为常见的出血性疾病，男女发病率相近，60岁以上老年人是该病的高发群体。2016年版的“成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识，依据近年来国内及国际上最新临床研究的结果，参照了2010年ITP国际工作组的工作报告以及2011年美国血液学会发表的ITP诊治指南，结合我国国情对2012版专家共识进一步进行修订，广泛征求止血与血栓学组专家的意见，反复商讨最终成稿。我们从临床医生在ITP的诊治过程中经常遇到的几个问题，以及新版共识改动较大的部分，对2016版共识进行解读。

二、ITP的治疗原则与方案

1、ITP的治疗原则

原发性ITP治疗的目的是使患者血小板计数提高到安全水平，降低病死率；而不是使患者的血小板计数达到正常，所以应尽量避免过度治疗。对于血小板计数高于30 x 109/U无出血表现，且不存在增加出血风险的危险因素，共识建议对于这部分ITP患者暂不进行治疗，可予以观察和随访。如果患者存在增加出血风险的因素，则需提升患者血小板计数至50 x 109/L或正常值。如果患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应该积极治疗。另外有严重乏力症状的患者，如果治疗确实可以改善患者乏力症状，则需要对患者进行治疗。共识中给出的ITP患者有创检查及手术时血小板计数的目标值，这些数值只是临床经验的总结，尚无循证医学的证据，仅作为临床医师处理相应临床过程的参考，具体数值需要血液科医生根据具体患者的具体情况进行判断。

2、ITP的紧急治疗

紧急治疗用于重要部位的活动性出血或需要急诊手术的ITP患者。可选用随机供者的血小板输注、静脉输注大剂量丙种球蛋白和（或）甲基泼尼松龙。新版共识在ITP紧急治疗中加入了促血小板生成药物，主要是因为促血小板生成药物起效快（1〜2周），疗效确切，起效后进行维持治疗，可以使患者的血小板计数维持在安全水平。对于上述治疗仍不能控制的严重出血，可使用重组人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）。

3、ITP的一线治疗

ITP的一线治疗包括糖皮质激素和静脉注射大剂量丙种球蛋白。2016版共识把大剂量地塞米松治疗放在了常规剂量泼尼松之前推荐。源于国内的一项前瞻性多中心随机对照的临床研究暡，9个中心共入组195例初诊成人ITP患者，随机分为大剂量地塞米松治疗组（地塞米松40 mg qd x 4d，无效者第10天再次重复4d）和常规剂量泼尼松治疗组（泼尼松1.0 mg•kg-1•d-1），结果发现地塞米松组的总有效率（CR+R）高于泼尼松组22.1% vs 67.4%，P = 0.04），CR率亦明显高于泼尼松组20.5% vs 26.8%，P = 0.001），且地塞米松组患者起效更快，但2组持续缓解率差异无统计学意义。另外，地塞米松组患者的不良反应发生率明显少于泼尼松组。据此临床研究，2016版共识将大剂量地塞米松作为初诊成人ITP—线治疗的首选推荐。

另外，新版共识再次强调了糖皮质激素的减量要快，尽量减少长期应用糖皮质激素可能出现的不良反应。常规剂量泼尼松治疗4周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。对于泼尼松治疗有效的患者，稳定后尽快减至最小维持量，在减量过程中血小板计数不能维持的患者应考虑二线治疗。大剂量地塞米松治疗，不需要进行糖皮质激素的减量或维持。长期应用糖皮质激素可能出现的不良反应如骨质疏松、股骨头坏死、高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变等，应及时进行检查并治疗。另外HBVDNA复制水平较高的患者慎用糖皮质激素，确需应用者，应用时参照“中国慢性乙型肝炎防治指南。

4、ITP的二线治疗推荐

ITP的二线治疗是2016版共识变动比较大的部分。既往2012版共识由于当时ITP的二线治疗缺乏循证医学证据，所以按英文字母顺序对二线治疗进行排序，临床医师根据经验选择二线治疗的药物。在2005〜2015十年间，大量多中心随机对照临床研究的数据陆续发表，获得了足够的循证医学证据，因此2016版共识中根据循证医学证据等级对ITP的二线治疗方案进行推荐。但需要注意的是，由于我国的国情复杂，地区之间的经济发展差别较大，临床医生在对具体的ITP患者推荐二线治疗的时候，应该依据共识，同时结合患者实际情况（病情及经济情况），进行选择。

促血小板生成药物是ITP二线治疗的首选推荐，包括重组人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕和罗米司亭，均有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。此类药物起效快（1〜2周），但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。目前的促血小板生成药物国内仅有rhTPO，已获批用于糖皮质激素治疗无效的ITP，后2种药物尚未在中国上市。国内多中心随机对照临床研究应用rhTPO治疗糖皮质激素无效的ITP患者，共入组140例患者，随机分为rhTPO治疗组及对照组，rhTPO剂量1.0 μg/（kg•d） x 14d，血小板计数≥100 x 109/L时停药，有效率60%，rhTPO相关的不良事件发生率13.6%，主要有轻度嗜睡、头晕、过敏样反应和乏力等，不良反应轻微，患者可耐受。

艾曲波帕和罗米司亭在国外已批准作为ITP的二线治疗药物，国内正在进行三期临床试验。多中心随机对照临床试验报道，艾曲波帕治疗ITP的有效率为59%〜88%，起效时间1〜2周，需要进行维持治疗以保持患者血小板处于安全水平，最长的患者观察期超过3年，没有发生新的不良反应。艾曲波帕有肝功能损害的报道，所以用药过程中需要监测患者的肝功能。EXTEND研究中299例应用艾曲波帕治疗的ITP患者，药物性肝损害的发生率10%，血栓事件发生率5%，骨髓活检MF的发生率1.7%。关于艾曲波帕能否停药、何时停药的问题，最近西班牙研究者报道260例ITP患者接受艾曲波帕治疗，200例（77%）获得CR，其中80例停止治疗，49例可评估停药后的持续缓解率中，6例（53%）长期缓解（中位随访时间9个月。

罗米司亭的多中心随机对照临床研究报道，二线治疗ITP的有效率为71%〜88%，维持治疗后疗效可以持续，最长观察期超过5年，患者血小板维持在安全水平，罗米司亭剂量稳定，没有出现新的不良反应。Clines等总结了2002—2011年间的14项临床试验，共1059例ITP患者，其中罗米司亭921例，安慰剂65例，安慰剂后罗米司亭73例，血栓事件的发生率5.5/100病人年，17例出现骨髓网硬蛋白增生，1例骨髓胶原蛋白增生，3例发现中和性抗体但不中和内源性TPO。

抗CD20单克隆抗体是ITP二线治疗的次选推荐。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，清除血液、淋巴结以及骨髓中的B淋巴细胞，以达到治疗的目的。标准剂量375 mg/m2，每周1次，共4次。在回顾性研究（共313例患者）的荟萃分析中，利妥昔单抗治疗ITP的CR率（血小板计数>150 x 109/U为46.6%，缓解率（血小板计数>50 x 109/U为62.5%；中位起效时间4〜6周；中位维持时间10.5个月，脾切除不影响ITP患者对利妥昔单抗的治疗反应。Auger等荟萃分析了2000—2011年间的脾切除前接受利妥昔单抗治疗的患者，共19项研究（13项前瞻性研究），368例患者，总有效率57%，CR率41%，认为利妥昔单抗应在患者脾切除之前推荐。2014年的一项多中心前瞻性注册临床试验入组248例患者，总有效率61%，中位起效时间2个月，2年的持续缓解率39%，主要的不良反应是感染，感染的发生率为2.3例次/病人年。Patel等观察了72例利妥昔单抗治疗有效且疗效维持1年以上的ITP患者，发现21%的患者疗效至少维持5年，未见明显毒性反应。另外小剂量利妥昔单抗治疗ITP，即100 mg静脉滴注，每周1次，共4次。其反应率与标准剂量相近，但起效所需时间更长。目前尚不清楚利妥昔单抗治疗ITP的适合剂量，需要进行关于利妥昔单抗治疗ITP剂量的对照研究，以寻找最佳剂量。需要注意的是，活动性的乙型及丙型肝炎是利妥昔单抗治疗的禁忌证。另外，利妥昔单抗治疗后要注意感染的预防，可以选择输注小剂量人免疫球蛋白，每月1次，应用半年。

利妥昔单抗治疗ITP的持续缓解时间长，但起效慢。国内外学者正在积极探索利妥昔单抗的联合治疗，即选用一种起效快，作用机制互补的药物与利妥昔单抗联合应用，以达到尽快提高患者血小板计数，同时提高患者持续反应率的目的。Zaja等和Bussel等应用标准剂量利妥昔单抗联合大剂量地塞米松治疗初诊成人ITP，获得较好的持续缓解率。最近国内一项多中心前瞻性随机对照的临床研究，对比了单用小剂量利妥昔单抗与小剂量利妥昔单抗联合rhTPO治疗糖皮质激素耐药或复发的ITP患者，发现联合治疗组起效快，CR率高，但2组总有效率、6个月及1年的持续缓解率差异无统计学意义。

近年来随着新的治疗药物的涌现，ITP的脾切除率正在逐步下降，但脾切除仍然是治疗ITP非常有效的一种手段。所以新版共识把脾切除放在了促血小板生成药物以及抗CD20单克隆抗体之后，作为ITP二线治疗的第三推荐。在脾切除前，还是要强调，必须对ITP的诊断作出重新评价。成人ITP脾切除后的CR率达60%以上，对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。脾切除相关的死亡率，开腹脾切除为1%，腹腔镜脾切除为0.2%，主要的死亡原因有术后出血、感染、心血管系统并发症及静脉血栓等。脾切除后，TP患者的深静脉血栓发生率以及感染发生率均明显升高。

其他药物包括环孢素、达那唑、长春碱类等药物，治疗ITP缺乏循证医学的数据支持，仍按字母顺序进行排序，临床医师应根据每例ITP患者的病情，进行个体化选择。

三、ITP的疗效判断

ITP的疗效判断标准与2012版共识相同，新版除了完全反应、有效、无效的标准外，增加了复发的标准。①完全反应：治疗后血小板数≥ 100 x 109/L且没有出血。②有效：治疗后血小板数≥ 30 x 109/L并且至少比基础血小板数增加2倍，且没有出血。③无效：治疗后血小板数< 30 x 109/L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血。在定义完全反应或有效时，应至少检测2次，其间至少间隔7d。④复发：治疗有效后，血小板计数降至< 30 x 109/L或者血小板数降至不到基础值的2倍或者出现出血症状（定义复发时至少检测2次血小板计数，其间至少间隔1d）。