Immunity：南方科技大学卞劲松等团队合作揭示焦虑症发生的新机制和治疗新靶点

Na⁺ /K⁺ -ATP酶(NKA)在中枢神经系统中起重要作用。然而，人们对其在小胶质细胞中的作用知之甚少。

2024年2月22日，南方科技大学卞劲松及深圳市人民学院聂晓伟共同通讯在Immunity 在线发表题为“Disruption of the Na⁺/K⁺-ATPase-purinergic P2X7 receptor complex in microglia promotes stress-induced anxiety”的研究论文，该研究发现小胶质细胞中Na⁺/K⁺ -ATPase-嘌呤能P2X7受体复合物的破坏可促进应激性焦虑。

该研究发现NKAα1在生理条件下与嘌呤能P2X7受体(P2X7R)形成复合物，这是一个腺苷5’-三磷酸(ATP)门控的离子通道。慢性应激或脂多糖+ATP治疗可降低小胶质细胞中NKAα1的膜表达，促进P2X7R功能，并通过激活NLRP3炎性小体促进小胶质细胞炎症活化。因此，慢性应激下小胶质细胞中NKAα1的整体缺失或条件缺失会导致焦虑样行为和神经元高兴奋性加剧。DR5-12D是一种稳定NKAα1膜的单克隆抗体，可改善应激诱导的焦虑样行为，改善小鼠腹侧海马神经元的高兴奋性和神经发生缺陷。研究结果表明，NKAα1限制了小胶质细胞的炎症，并可能为治疗压力相关的神经炎症和疾病提供一个靶点。

焦虑是最普遍的精神疾病之一。根据大规模的人口调查，高达33.7%的人口在其一生中遭受焦虑的折磨。越来越多的证据表明，炎症的增加是应激性焦虑症的重要途径。小胶质细胞是大脑中主要的免疫细胞，在神经炎症、免疫监视和维持大脑稳态中起着核心作用。抗炎细胞因子干预或抗炎药物治疗可改善啮齿动物的焦虑样行为。因此，针对小胶质细胞的抗炎治疗可能是临床上治疗焦虑症的有效策略之一。

NKA是一种众所周知的由α、β和γ亚基组成的跨膜蛋白。α亚基是一种催化亚基，在决定NKA的功能中起着重要的作用。α亚基包括α1、α2、α3和α4亚型，其中α1和α3亚型在神经元中表达，而α1和α2亚型在胶质细胞中表达。NKA通过维持细胞膜上的离子浓度梯度来维持神经元静息膜电位，防止细胞肿胀或溶解。然而，最近的研究表明，NKA也作为一种信号传感器，在心脏重塑、肿瘤细胞粘附和偏头痛中发挥重要作用。NKAα1在缺血性卒中和帕金森病中发挥着重要的调节作用。

NKA抑制剂Ouabain可激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体pyrin结构域-3 (NLRP3)炎性小体，并通过抑制钾离子(K⁺)流入刺激巨噬细胞释放白细胞介素-1β (IL-1β)参与IL-1β成熟的重要分子之一是嘌呤能P2X7受体(P2X7R)，这是一种ATP门控离子通道，主要通过NLRP3炎症小体-caspase-1复合物的募集起作用。ATP与P2X7R结合并导致随后的K⁺外排。这些研究表明，NLRP3炎性体激活需要K⁺外排，NKA可能通过P2X7R参与炎症激活。此外，P2X7R已被证明通过促进炎症激活参与焦虑样行为。

机理模式图（图源自Immunity ）

该研究发现DR5-12D通过稳定NKAα1并随后抑制小胶质细胞激活来产生抗焦虑作用。然而，DR5-12D的抗炎作用仅在小胶质细胞被激活时才存在。这可能是因为NKAα1的DR区通常被β亚基覆盖。DR5-12D可能仅在疾病期间β亚基缺失时起作用。总之，该研究揭示了NKAα1在应激性焦虑中的重要作用。研究表明，NKAα1是慢性应激介导的小胶质细胞炎症激活的上游调节因子，NKAα1缺乏通过破坏NKAα1-P2X7R复合物，从而增强P2X7R转运K⁺的效率，从而加剧炎症过程。总之，该研究揭示了应激性焦虑障碍的潜在机制，也为治疗包括焦虑在内的炎症相关疾病提供了一个有希望的干预目标。

南方科技大学医学院博士研究生黄松强为论文的第一作者，深圳人民医学院聂晓伟副研究员和南科大医学院药理系主任卞劲松教授为论文的通讯作者。南科大医学院硕士研究生林晓倩，博士研究生许康太，本科生李坤等也参与了该项研究。相关研究受到了国家自然科学基金、深圳市杰出青年基金及深圳市科创委项目的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00044-X