病理干货 | 子宫内膜癌分子分型介绍

子宫内膜癌( endometrial cancerm，EC) 是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，在 2020 年全球新发病例为417367 例，死亡病例为 97370 例。2020年，中国的EC相关的新发病例有81964 例，死亡病例 16607例^［1］。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势^［2］，成为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性全身恶性肿瘤7%，占女性生殖道恶性肿瘤20%～30%，多发生于围绝经期及绝经后妇女中。

01 子宫内膜癌组织

病理分型

WHO(2014)女性生殖器官肿瘤组织学分类将子宫内膜癌按照形态学特征分为子宫内膜样癌、黏液性癌、子宫内膜浆液性上皮内癌、浆液性癌、透明细胞癌、神经内分泌肿瘤、混合细胞癌、去分化癌和未分化癌。最常见类型为子宫内膜样癌、浆液性癌和透明细胞癌。但传统组织学诊断常受到病理医师主观判断和肿瘤异质性的影响，存在重复性差、组织学形态上难以区分、不能提供可靠的生物行为预测指标等弊端，特别是活检组织，部分患者常由于组织学形态混杂而被误诊和漏诊。

02 子宫内膜癌

分子分型的提出

美国国立癌症研究所癌症基因组图谱(TheCancerGenomeAtlas,TCGA)对373例子宫内膜癌基因组表征进行研究，提出了内膜癌中的四种分子亚型：即 POLE突变型(7%)、高MSI(high MSI，MSI-H)型 (28%)、低拷贝数变异型(39%)和高拷贝数变异型(26%)。随着精准医疗的全面推广，2020年，分子分型被纳入美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）女性生殖器官肿瘤分类标准（第5版）中。2021年，基于分子分型的风险评估规则被纳入欧洲妇科肿瘤协会（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）指南中。

03 子宫内膜癌

分子分型特点

POLE 突变型

POLE是编码DNA多聚酶 ε 催化亚基的核心结构，该结构参与细胞核 DNA 复制和DNA的修复，当POLE 发生基因突变后，多聚酶 ε 对DNA的校对功能丧失，导致 DNA 复制中突变率升高^［3］。POLE突变型 EC 临床典型特征：年龄＜ 60 岁，多为早期，肿瘤等级高，间质淋巴细胞浸润明显，预后极好。研究表明：POLE突变型子宫内膜癌与 POLE 野生型子宫内膜癌相比，CD4淋巴细胞和CD8淋巴细胞均显著增加，且过度表达程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)（图1）。POLE突变型子宫内膜癌肿瘤内浸润的淋巴细胞具有细胞毒作用，能够识别肿瘤相关抗原，对肿瘤细胞具有杀伤作用^［4］。

图1  POLE突变型子宫内膜癌免疫环境示意图

微卫星不稳定高突变型/错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR型）

DNA错配修复基因( mismatch respire， MMＲ) 缺失会导致错配修复蛋白缺失（dMMR状态），DNA碱基错配无法修复，从而引起具有微卫星短串联重复序列长度改变，导致微卫星高度不稳定的发生（MSI-H）。大多数 MSI-H 型子宫内膜癌为高级别子宫内膜样癌，且特点是高基因突变率，MSI-H型子宫内膜癌的基因突变频率约为微卫星稳定(microsatellitestability,MSS)型子宫内膜癌的 10 倍，故该种类型的 EC 对免疫检查点抑制剂有较好的效果。另外，3%~5%的子宫内膜癌与林奇综合征有关，MMR/MSI状态作为林奇综合征的初筛手段，《2023 CSCO 子宫内膜癌诊疗指南》^［5］推荐有家族遗传倾向的子宫内膜癌患者及家属进行林奇综合征筛查。

CN-L 型和 CN-H 型

根据TP53基因体细胞拷贝数变异不同分为 CN-L 型和 CN-H 型。CN-L 型主要包括中、低级别子宫内膜样癌，基因突变频率较低。CN-H 型主要由94%的浆液性癌、62%的混合型癌和24%的G3子宫内膜样癌组成，预后通常较差。

04 子宫内膜癌

分子分型筛查流程

3%~5%的患者存在多重分子亚型（multiple classifier），根据多重分子亚型病例的预后研究提示，子宫内膜癌可同时发生POLE突变和TP53体细胞拷贝数变异，在一项对3518例ECs的研究中，所有POLEmut-p53abn病例均表现出与POLEmut EC相似的分子特征和预后^［6］，故子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）^［7］建议归类为POLE突变型；同时发生POLE突变型和MSI-H 型的病例，也建议归类为POLE突变型，同时发生MSI-H 型和p53体细胞拷贝数变异的病例的预后与dMMR/MSI-H型 EC相似，提示TP53突变是一个继发性事件，建议归类为MSI-H 型。子宫内膜癌筛选流程建议遵循以下判读顺序进行分子分型（图2）：首先依据POLE基因检测结果进行判断，发生POLE基因致病变异时，则判定为POLE突变型；在POLE基因为野生型或发生非致病变异时，再依据MMR/MSI状态进行判断，若为dMMR/MSI-H，则判定为dMMR/MSI-H型；③ 若MMR/MSI状态为pMMR或MSS时，进一步依据p53状态进行判断，若p53蛋白表达异常或TP53基因为突变状态，则判定为CN-H 型；若p53蛋白表达正常或TP53基因为野生型状态，则判定为CN-L型。

图2   分子分型推荐检测路径

05 分子分型对预测预后和治疗指导

子宫内膜癌分子分型在推测预后方面，子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）^［7］将分子分型融入到预后风险分组中（详见表2），为根据分子分型推测预后提供了指引。

表1   引用于子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）

在治疗方面，PORTEC-3^［8］研究结果显示：POLEmut EC（100%vs97%，p = 0.637）、MMRd EC（68%vs76%，p = 0.428）或NSMP EC（80%vs68%，p = 0.243）中放化疗和单纯放疗的5年RFS预后没有显著差异，提示以上3种类型可能对化疗敏感性差，但是p53abn EC同步放化疗组和单纯放疗组的5年无复发生存率（RFS）分别为58.6%和36.2%（p = 0.021），提示化疗可能对p53abn EC有效，并且在亚组分析的早期病例中也观察到类似的趋势。

POLEmut和dMMR EC存在基因高拷贝数变异，故免疫抑制剂治疗对于晚期、复发的EC可能有更大的临床获益^［9］。一项临床试验（KEYNOTE-158）应用帕博利珠单抗单药治疗既往治疗失败的EC患者，总缓解率（ORR）为57.1%。另外GARNET研究中，dostarlimab疗效dMMR型EC的ORR为43.5%，11例患者完全缓解、36例患者部分缓解，而在错配修复完整型（pMMR）组中ORR为是14.1%，3例完全缓解和19例部分缓解。据报道，纳武利尤单抗、阿维单抗、度伐利尤单抗、多塔利单抗对子宫内膜癌也具有一定程度的反应。但免疫治疗作为一线治疗的方案还需要更多的循证医学证据。

对EC分子遗传学研究发现，很多EC存在PTEN、PIK3CA、PIK3R1和KRAS等基因变异，而这些基因参与PI3K和mTOR信号通路从而影响EC的发生、发展。靶向药物mTOR抑制剂已显示出对EC的一些临床疗效。 一项II期临床试验显示在至少接受过2种细胞毒性治疗方案的复发性EC患者中，everolimus（ mTOR1 抑制剂）和来曲唑的治疗标准临床获益率（CBR）为40%，客观缓解率为32%^［10］。也曾报道过everolimus 和来曲唑在治疗既往未接受过化疗的复发性EC患者时的高PFS（28个月）。二甲双胍可以下调AKT/mTOR通路，并可能改善EC对mTOR抑制剂治疗的反应。一项使用everolimu、来曲唑、二甲双胍治疗晚期或复发性EC的II期临床试验显示50%的临床获益率和28%的总缓解率。激素治疗ER/PR阳性EC的疗效已在临床试验中得到了检验，鉴于NSMP EC与PI3K/Akt/mTOR通路突变相关，使用来曲唑联合mTOR抑制剂everolimus和二甲双胍治疗的临床试验结果已被报道。

不同分子分型子宫内膜癌的临床特征、生物学行为、以及后续治疗方案及预后都有所不同，通过分子分型可以更好地为患者选择合适的治疗方案，避免存在过度治疗（33%的POLEmut EC患者接受了过度治疗）或者治疗不足（42%的p53abn ECs患者可能治疗不足）的情况。将分子分型和组织学分型、肿瘤分级、浸润深度、LVSI、转移程度等因素联合报告，有助于优化诊断及预后评估，更有针对性对子宫内膜癌患者展开精准化、个体化诊疗。

*本文（包括图片）仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

参考文献

1. Lu KH，Broaddus ＲＲ． Endometrial Cancer ［J］． N Engl J Med， 2020，383( 21) : 2053－2064

2. Henley SJ，Ward EM，Scott S，et al． Annual report to the nation on the status of cancer，part I: National cancer statistics ［J］. Cancer，2020，126( 10) : 2225－2249．

3. 黄 茜，张 声． POLE 突变在肿瘤发生发展中的作用 ［J］．临床与病理杂志，2015，35( 12) : 2173－2179．

4. Inge, C, van, et al. POLE proofreading mutation, immune response and prognosis in endometrial cancer[J]. OncoImmunology, 2015.

5. 《2023 CSCO 子宫内膜癌诊疗指南》

6. León-Castillo A, et al. (2020).Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma. J Pathol. DOI: 10.1002/path.5372

7. 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会,中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,等.子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(11):19.

8. Mccormack M, Whitmarsh K, Allerton R, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2018.

9. B.E. Howitt, S.A. Shukla, et al. Association of polymerase e-mutated and microsatellite-instable endometrial cancers with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes, and expression of PD-1 and PD-L1, JAMA Oncol. 1 (2015) 1319–1323.

10. Tabata J, Takenaka M, Okamoto A, et al. Molecular typing guiding treatment and prognosis of endometrial cancer. Gynecol Obstet Clin Med.2023;3(1).in press.