间充质干细胞和外泌体通过促进神经发生改善老化大脑的认知功能

随着全球人口老龄化进程发展，预防脑老化是一个普遍的问题。衰老与维持身体及其器官和组织稳态的机制的有效性逐渐降低有关，这导致各种病理和死亡的风险增加。目前，我国已进入老龄化社会，预计到2050年，60岁以上人口将占总人口的30%，老龄化问题日益严峻。脑老化是大多数神经退行性疾病的重要原因，并且通常是不可逆转的并且缺乏有效的治疗方法，导致生活质量急剧下降。一些研究指出，与年龄相关的认知衰退的特征是大脑中神经元的大量减少甚至死亡。神经炎症是周围神经系统 (PNS)和中枢神经系统CNS 的局部炎症。

神经炎症已被证明会改变成人的神经发生。各种炎症成分，例如免疫细胞、细胞因子或趋化因子，可调节神经干细胞的存活、增殖和成熟。目前的研究已经表明，间充质干细胞 (MSCs) 可以刺激神经发生和血管生成并延缓神经元细胞死亡。同时，它们分泌的外泌体体积更小，在体内引起的免疫反应更少，是当前研究的热点（图1）。来自吉林大学的研究者撰写综述介绍了间充质干细胞分泌的外泌体改善衰老大脑认知功能的可能机制。

研究结果

1、脑衰老的表现

细胞衰老是组织退化的重要因素，衰老细胞的积累被认为是衰老的标志和病理原因。衰老过程中人脑灰质和白质的微观结构退化导致组织软化和组织萎缩。衰老过程中脑萎缩的速度可以预测一个人是否会出现认知障碍和痴呆，横断面组织切片分析表明，萎缩是树突退化和神经元死亡的综合结果。一些学者使用磁共振成像（MRI）发现额叶、顶叶和颞叶随着年龄的增长而减少。最初，这些衰老机制主要发生在细胞水平，原因是代谢活动和缺血减慢，例如炎症、线粒体功能障碍、氧化应激和钙失调，但随后逐渐表现在组织和最终大脑形状的器官水平变化中。 图1 间充质干细胞处理衰老大脑后病理分子变化

2、间充质干细胞和外泌体特性

间充质干细胞（MSC）具有分化为多种类型细胞的潜能，并且有强的增殖能力，除了多能性以外，MSC还具有免疫调节特性，其免疫调节作用主要通过MSC分泌的细胞因子传递。各种动物模型（心肌梗塞小鼠、烧伤小鼠和糖尿病小鼠）和临床试验表明，MSCs 在修复受损组织方面表现出良好的效果。间充质干细胞具有归巢能力，这意味着它们可以迁移到损伤部位并分泌一些有利于组织修复的生长因子、细胞因子和趋化因子。

外泌体是大多数细胞分泌的纳米级囊泡（直径 30-150 nm）。它们被脂质双层包围，并携带多种生物分子，包括蛋白质、脂质、代谢物、RNA 和 DNA，外泌体在生物活性分子转运、免疫反应、抗原呈递、蛋白质调节、细胞稳态和细胞外基质重塑中发挥着至关重要的作用。因此，外泌体被认为是细胞间通讯的重要介质。MSC 衍生的外泌体含有细胞因子、生长因子、脂质和信使 RNA (mRNA)，并调节 microRNA (miRNA) 的功能。

间充质干细胞和外泌体对脑衰老疾病的治疗作用主要通过这几种方式：首先间充质干细胞能够修复海马神经元细胞从而减缓大脑衰老；还能通过促进血管生成延缓大脑衰老，使用 MSCs 的细胞疗法可以通过支持新血管生成、神经发生和神经重组的过程来增强受损大脑中的内源性修复机制。此外，间充质干细胞及其分泌的外泌体通过抑制促炎因子的表达来减缓大脑衰老。MSC可以通过产生多种因子来维持小胶质细胞的静息表型或控制小胶质细胞的活化，从而控制炎症反应，延缓大脑衰老。研究表明，从 MSC 分泌物中获得的外泌体也具有抗炎作用。它调节白细胞的脑浸润，从而保护神经元正常结构和功能。

 表1 间充质干细胞 (MSC) 和外泌体在脑衰老中的应用

近年来，人们对外泌体的研究兴趣日益增加， MSC衍生的外泌体是一种理想的递送系统用于小分子和用于癌症治疗和潜在再生药物的基因治疗手段。此外，令人鼓舞的临床前数据表明，MSC 衍生的外泌体疗法在安全性和多功能性方面可能优于基于细胞的疗法。如今，间充质干细胞的制备已经精通，外泌体的提取也在不断完善。但是提取后外泌体的纯化技术仍有待解决，需要进一步的科学研究改善纯化技术，得到更高质量的外泌体。

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