Am J Clin Dermatol ：Deucravacitinib治疗银屑病

银屑病是由一种复杂的免疫紊乱引起的，至今仍不完全清楚。白介素23/白介素17信号通路是目前认为的主要致病途径。环境刺激或自身抗体导致的自身耐受性丧失会触发浆细胞样树突状细胞(DC)产生肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和干扰素-α(干扰素-α)。这些炎性细胞因子激活髓系树突状细胞释放IL-23和IL-12。IL-23促进辅助性T细胞(Th)17和Th22细胞的增殖，分别促进IL-17和IL-22的产生。IL-12诱导分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α的Th1细胞分化，扩大炎症级联反应。

Deucravacitinib是一种新的口服小分子药物，通过与TYK2调节伪激酶(JH2)结构域(变构抑制)的唯一结合而选择性地抑制TYK2。由于不像其他JAK抑制剂那样与保守的活性结构域(竞争性抑制物)结合，Deucravisitinib对TYK2的选择性比对其他JAK的选择性要高得多。其他JAK抑制剂如tofacitinib、upadacitinib和baritinib不同程度地抑制JAK1、2和3，但不抑制TYK2。Deucravacitinib治疗银屑病可降低皮损皮肤中IL-23途径的生物标志物，使干扰素和IL-12途径的基因正常化，而不影响JAK 1、2和3生物标志物。通过这一作用机制，Deucravacitinib阻断IL-12、IL-23和I型干扰素下游信号，而不干扰JAK2依赖的造血功能。临床前研究初步表明，它对红斑狼疮和炎症性肠病小鼠模型有效。

本文旨在综述Deucravacitinib的现有知识，它是一种新的口服药物，选择性地抑制TYK2，使其具有较低的非靶向效应风险。

图1 Janus Kinase信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路及其各自激活细胞因子的示意图。循环中的细胞因子与细胞膜上的受体偶联。这种连接触发了受体的构象变化，从而招募了一组自动磷酸化的JAK。不同的受体与不同的JAK相关，每个JAK与特定的生物功能相关。JAK创造了使STAT蛋白磷酸化的条件，导致它们的二聚化，从而使它们能够进入细胞核并调节基因表达。促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、生长激素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、白介素IL、干扰素、TPO、血小板生成素、Tyk酪氨酸激酶。

表1 在两项针对中度至重度银屑病患者的大型III期双盲试验中，与安慰剂和活性对照药安普司特(每天两次，每次30 mg，在前5天内从10 mg开始滴定)相比，16周每日一次的deucravacitinib 6 mg的疗效结果

在第二阶段的安慰剂对照试验中取得良好的疗效和安全性后，为期52周的两个第三阶段试验评估了Deucravacitinib6毫克与安慰剂和阿普米司特--一种活性比较药物--的疗效和安全性。POETYK PSO-1和PSO-2参与了1688名中到重度银屑病患者。16周后，在这两项研究中，接受Deucravacitinib治疗的患者中，超过50%的患者达到了PASI75，这明显优于安慰剂和阿帕米司特。在POETYK PSO-1中，这些结果一直改善到第24周，并一直保持到第52周，此时超过65%的患者达到了PASI75。患者报告的体征和症状也有所减少，对瘙痒的影响更大。Deucravacitinib耐受性好，安全性好。没有关于严重感染、血栓栓塞事件或实验室异常的报告，这些都是其他JAK抑制剂中令人担忧的问题。据报道，持续的疗效和一致的安全性最长可达2年。

Deucravacitinib有可能成为一种治疗中重度银屑病的有效、安全和耐受性良好的药物。对长期疗效的评估、停药后临床反应的维持以及与生物制剂的比较试验是了解该药物在银屑病治疗中定位的重要缺失步骤，还需要进一步研究。

文献来源：Lé AM,  Puig L,  Torres T,Deucravacitinib for the Treatment of Psoriatic Disease.Am J Clin Dermatol 2022 Aug 12