降糖效果最好的竟不是司美格鲁肽？北中医顶刊BMJ发文：排名第一的竟然是它！

糖尿病是一种慢性疾病，全球患病人数高达4.76亿，其中4.63 亿为 2 型糖尿病患者，且呈逐年增长趋势。目前，在2型糖尿病治疗中，噻唑烷二酮类药物、磺脲类药物和胰岛素等药物治疗都有很大的缺陷，例如低血糖和体重增加等。

近年来，随着科学家们对新型降糖药的不断探索，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）因其对 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏有益而受到广泛关注，并取得了重大的突破。

1月26日，国内首个获批上市的口服GLP-1RA司美格鲁肽获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗2型糖尿病。

来源：NMPA官网

GLP-1RA是胰高糖素样肽1的类似物，通过促进胰岛素合成与分泌，抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空和增强饱腹感等机制来调节血糖浓度。短效GLP-1RA可降低夜间和空腹血糖的影响，在长期治疗过程中仍可维持对胃排空的影响。而长效 GLP-1RAs对夜间和空腹血糖以及糖化血红蛋白（HbA1c）有更深远的影响，无论是在口服降糖药的情况下还是与基础胰岛素联合使用。

随着 GLP-1RAs的药物的快速迭代，国内外批准了诸多 GLP-1RAs 药物，包括Liraglutide、Albiglutide、Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide等等，先前研究已经不足以为患者，医生和研究者提供充分的医学证据。为此，来自北京中医药大学万瑾毅副研究员、姚海强副研究员带领团队进行了一项荟萃分析，通过纳入了最新的有关 GLP-1RA 药物的循证医学证据，以评估和比较多种GLP-1RAs在2型糖尿病患者血糖控制、体重和血脂方面的疗效和安全性。研究结果已于1月30日发表在BMJ杂志上。

在这项荟萃分析中，研究人员检索了PubMed, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central)和Embase数据库，检索时间截止到2023 年 8 月 19 日。研究的入选标准为：接受 GLP-1RA 治疗的 2 型糖尿病成人患者，并与安慰剂或任何 GLP-1RA 药物的疗效进行了比较，随访时间至少为 12 周。采用交叉设计的试验、比较 GLP-1RA 和其他药物类别的非劣效性研究（不设安慰剂组）、以及非英文研究等均被视为不合格。

结果显示，共纳入了 76 项符合条件的试验，涉及 15 种 GLP-1RA 药物和 39246 名参与者。15 种 GLP-1RA 药物都能有效降低血红蛋白 A1c 和空腹血浆葡萄糖浓度。其中，Tirzepatide对糖化血红蛋白（HbA1c）浓度降低幅度最大（平均差值为-2.10%（95% 置信区间为-2.47%至-1.74%），累积排序曲线下表面值为 94.2%；证据高置信度），空腹血糖浓度降低幅度也最大（-3.12 mmol/L (-3.59 至 -2.66)，97.2%；证据高置信度），被证明是控制血糖最有效的 GLP-1RA 药物。

图：GLP-1RAs和安慰剂对糖化血红蛋白的网络效应大小的森林图以百分比测量

图：GLP-1RAs和安慰剂对空腹血糖的网络效应大小的森林图

此外，GLP-1RA 对 2 型糖尿病患者的体重控制也大有裨益。CagriSema的体重减轻幅度最大（平均差值为-14.03千克（95%置信区间为-17.05至-11.00）；证据高置信度），其次是Tirzepatide（-8.47千克（-9.68至-7.26）；证据高置信度）。CagriSema注射液是一款组合疗法，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂Semaglutide与长效胰淀素类似物cagrilintide。此外，Semaglutide能有效降低低密度脂蛋白（-0.16毫摩尔/升（-0.30至-0.02））和总胆固醇（-0.48毫摩尔/升（-0.84至-0.11））的浓度。

值得注意的是，研究人员也发现GLP-1RA药物存在引发消化道副作用的风险，个别药物会引起恶心、呕吐、腹泻等不适症状，尤其在高剂量的情况下更应谨慎使用。

图：GLP-1RAs和安慰剂对减肥的网络效应大小的森林图

总之，这项网络荟萃分析全面评估和比较了 15 种 GLP-1RAs 对成人 2 型糖尿病患者的疗效和安全性，其中包括最新的新型药物，有orforglipron、Retatrutide和 CagriSema 等。与安慰剂相比，所有15种GLP-1RA药物在降低HbA1c浓度和空腹血糖浓度方面都有显著效果。在降低 HbA1c 和空腹血糖浓度方面，Tirzepatide是表现最好的。此外，CagriSema被确定为在降低成人 2 型糖尿病患者体重方面最有效的 GLP-1RA 药物。

中医学院姚海强副研究员及硕士生张安琪为本文的共同第一作者，国家中医体质与治未病研究院万瑾毅副研究员为论文的通讯作者，北京中医药大学为论文的第一及通讯作者单位。本团队与芝加哥大学在代谢性疾病以及肠道疾病研究方面建立长期稳定合作，已联合发表十余篇研究论文，取得了系列成果。本研究得到了国家自然科学基金（82274379）、北京中医药大学高层次人才引进计划项目（2021-XJ-KYQD-004）以及中央高校基本科研业务费揭榜挂帅项目（2022-JYB-JBZR-009）资助。

参考资料

Yao H, Zhang A, Li D, Wu Y, Wang CZ, Wan JY, Yuan CS. Comparative effectiveness of GLP-1 receptor agonists on glycaemic control, body weight, and lipid profile for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2024 Jan 29;384:e076410. doi: 10.1136/bmj-2023-076410. PMID: 38286487.