遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种以反复发作皮肤和黏膜水肿为临床表现的常染色体显性遗传病，全球患病率约为1:50000。其病因主要是11号染色体上SERPING1基因发生突变，从而影响了患者体内C1酯酶抑制物(C1-inhibitor，C1-INH) 的浓度和（或）功能，而C1-INH减少或功能降低会影响激肽释放酶-激肽系统（KKS），导致激肽释放酶激活失控，进而引起缓激肽生成增加，毛细血管扩张，最终导致水肿的发生。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见，其中喉水肿可能导致窒息死亡，消化道黏膜水肿表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，常被误诊为急腹症，影响患者寿命和生活质量。[1]
由于HAE较为罕见，大多数医务人员缺乏对HAE相关的医学知识和诊断能力，使得HAE患者难以确诊、漏诊误诊率高、诊断周期长，为家庭和社会带来了沉重的经济负担。考虑到HAE为常染色体显性遗传疾病，针对确诊患者进行家系筛查，就成为帮助患者家庭解惑病因，早诊早治的第一步。
基因检测or生物化学检验？
近年来，随着基因检测技术的发展，很多罕见疾病得以被发现，早期预测疾病风险也成为了可能，基因检测“似乎”已经成为罕见病诊断的金标准。虽然全球已有900多个与HAE相关的SERPING1基因突变被发现，但基因检测仍存在敏感性问题，并非所有患者都可检测到突变。一项2022年由北京协和医院发表的关于中国HAE患者SERPING1基因突变情况的研究，针对97名无亲缘关系的HAE患者，应用Sanger测序和多重连接依赖性探针扩增分析诊断SERPING1基因突变情况。结果显示，基因检测敏感性为92.8%，与其他报告敏感性≥82%的研究相当[2]。HAE患者的基因型和临床表型也未显示确切相关性，再者，是否找到突变位点，并不影响进一步治疗及药物选择。
因此，《国际WAO/EAACI遗传性血管性水肿管理指南（2021版）》（以下简称“EAACI 2021版指南”）指出，HAE- C1-INH的生物化学检验技术对于HAE诊断而言已足够敏感，因此，SERPING1突变的基因检测，对于HAE的诊断并非必需[3]。国内外指南共识均指出，HAE的诊断主要基于患者的临床表现、家族史情况及C1-INH浓度功能和C4补体检测结果，进行综合判断[1,3]。
综上所述，基因检测虽然对于HAE的诊断以及HAE人类基因库的建立具有一定意义，但由于费用高、存在敏感性的问题，并非HAE确诊的必要手段。
尽早进行家系筛查，助力HAE早诊早治
早期发现、早期诊断、早期干预，是预防和治疗HAE的重要手段。有研究显示，HAE患者延迟诊断时间越长，接受不必要手术次数越多[4]；延迟诊断将显著增加因喉部水肿发作导致的死亡风险[5]。EAACI2021版指南建议对患者的祖父母、父母、兄弟姐妹、子女和孙子孙女进行C1-INH浓度功能及C4补体的筛查。在排除HAE诊断之前，具有阳性家族史的新生儿被认为可能受到影响，应尽早进行充分观察和检测，最好是在临床表现出现之前，以确保对疾病的最佳管理[3]。
那么，针对一岁以下的新生儿是否需要进行筛查检测呢？足月新生儿脐带血中的补体水平低于母体水平。C1-INH的浓度和功能分别相当于成人水平的70%和62%。因此，使用脐带血进行补体测量可能会产生假阳性(低)结果。儿童外周静脉血(血清/血浆)补体的评估缺乏参考价值。健康婴儿的C4水平通常较低，因此C4水平检测对12个月龄以下的患儿诊断没有帮助。这时如果婴儿父母的致病突变位点已知，基因检测可能会有所帮助。因此HAE患者后代中进行的所有早期生化检测都应在一岁后重复检测[3]。
对于HAE患者的产前诊断，在临床实践中并不常用，原因在于[3]：
1 高达10%的病例中未检测到受影响的父母携带C1-INH基因突变；
2 相同的突变可能与显著不同的表型相关；
3 治疗的进展显著改善患者的生活质量和疾病控制可能。
总体而言，根据家族史、典型临床表现，实验室检测已足以对HAE进行明确诊断。针对已确诊HAE的患者，有必要尽早进行家系筛查。随着对HAE疾病认识的不断深入以及更多临床研究数据的积累，相信未来会有更多的新发现、新认知。我们期待，让更多HAE患者不被误诊，更多HAE患者的诊断及治疗更加规范化。
参考文献
[1]支玉香, 安利新, 赖荷, 等. 遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2019,13(01):1-4.
[2]Wang, X., Lei, S., Xu, Y. et al. Mutation update of SERPING1 related to hereditary angioedema in the Chinese population. Hereditas 159, 28 (2022). https://doi.org/10.1186/s41065-022-00242-z.
[3]Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update. Allergy. 2022;77(7):1961-1990. doi:10.1111/all.15214.
[4]Hahn J, et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2018 Dec;16(12):1443-1449.
[5]Bork K, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130:692–7
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