Critical Care Medicine：危重病的分解代谢：对“减少氧化应激 性死亡试验”的再分析

翻译 沈锋 贵州医科大学附属医院

审校 杜全胜 河北省人民医院

目的：持续存在的死亡风险和不良的器官功能是长期危重症重要的结局。对长期危重症的分 解代谢表型特征进行分析，有助于阐明分解代谢的生物学过程，并制定减轻分解代谢的防治 策略。本文分析反应长期危重症分解代谢特征的尿素：肌酐比值是否与入住ICU第一周后患者 的死亡率有关。

设计：对危重病补充谷氨酰胺多中心随机试验的再分析[减少氧化应激性死亡（REducing Deaths due to OXidative Stress，REDOXS）试验]。

地点：多个成人ICU病房。

患者：入住ICU成人患者，伴2个及以上急性病相关的器官功能衰竭，且在ICU能存活7天及以上者。

干预：无。

测量与主要结果：对预先制定的协变量[包括年龄，肾脏替代治疗，基线SOFA评分，膳食蛋白 摄入（g/kg/d），肾功能障碍以及谷氨酰胺随机化等]进行调整后，采用贝叶斯联合模型对尿 素：肌酐时变比值与30天病死率之间的关系进行分析。在1,021例存活至第7天患者中，有166 例（16.3%）患者死于30天内。调整协变量后联合模型分析结果显示，时变升高的尿素：肌酐比 值与病死率增加有关[风险比（hazard ratio，HR），2.15；95%可信区间，1.66 ~ 2.82，尿素：肌 酐比值相应增加了2倍多]。在随后整个30天的随访中上述关系持续存在。在随机补充谷氨酰 胺（外源性氮负荷）条件下，进行中介分析，以探讨尿素：肌酐比值作为REDOXS试验中报告的 死亡风险增加的中介变量。据估计，与第7天最接近的尿素：肌酐比值可介导与随机补充谷氨 酰胺相关的死亡风险（HR，1.20；95% CI，1.04 ~ 1.38；P = 0.014），但缺乏谷氨酰胺直接影响 的证据（HR，0.90；95% CI；0.62 ~ 1.30；P = 0.566）。

结论：REDOXS试验中，升高的尿素：肌酐比值所反映的分解代谢表型与延长的ICU治疗时间 （长期危重症）死亡风险增加有关，提示补充谷氨酰胺有害。尿素：肌酐比值是反应分解代谢很 有前景的指标，同时有望成为纠正分解代谢的潜在干预靶点。

专家述评

沈锋 贵州医科大学附属医院重症医学科

营养治疗是重症患者必不可少的内容，及时、恰当的热卡补充和适当的蛋白质及氨基酸输送可显著提高重症患者脱机成功率和 降低病死率[1] 。然而，营养治疗的时机、治疗量、营养成分的组成等须与患者代谢特点相匹配，否则，对患者临床结局反而产生负面影 响[2] 。 重症患者在不同时期，具有不同的代谢特点，需要给予不同的营养治疗[3] 。临床数据证实，长期危重症患者（从疾病急性期存活下 来但仍需接受重症监护治疗）持续存在死亡风险和器官功能障碍，并存在明显的分解代谢[4] 。但长期危重症的代谢表型及其对病死率 有何影响等有待研究证实。

Haines RW 等对“Reducing Deaths due to Oxidative Stes（s REDOXS）Trial”进行了二次分析[5] 。REDOXS试验结果显示，早期给予重 症患者谷氨酰胺增加28天病死率[6] 。在二次分析中，作者纳入在ICU存活7天及以上的1,021例患者，以尿素：肌酐比值反映长期危重症 的分解代谢特征，在对诸多协变量[包括年龄，肾脏替代治疗，基线SOFA评分，膳食蛋白摄入（g/kg/d），肾功能障碍以及谷氨酰胺随机化 等]进行调整后，采用贝叶斯联合模型（Bayesian joint models）对尿素：肌酐时变比值与30天病死率之间的关系进行了分析。分析结果表 明，尿素：肌酐比值增加反映了长期危重症高分解代谢表型，动态升高的尿素：肌酐比值持续与30天死亡风险增加有关。尿素：肌酐比 值大于140患者，其累计死亡风险高于尿素：肌酐比值小于或等于140的患者。进一步通过中介效应分析发现，尿素：肌酐比值对死亡风 险有显著的中介作用（间接效应）。补充谷氨酰胺（外源性氨负荷）由于不能被有效利用（高分解代谢），导致体内氨和尿素水平增加，同 时肌肉组织分解加强，肌酐水平降低，引起尿素：肌酐指标增加，从而增加死亡风险。

论文设计周密、严谨，采用多种模型分析方法，对多种混杂因素进行了调整，因此研究结论可信。

本研究给予我们主要启示：高分解代谢是长期危重症不容忽视的重要特征，尿素：肌酐比值升高是高分解代谢的主要表型，此时 补充的蛋白质、氨基酸（包括谷氨酰胺）由于不能有效被利用，故应予以慎重。尿素：肌酐比值作为高分解代谢标志，有望用于帮助寻找 营养治疗时机，以便更有利于蛋白质的合成，减少危重病后期分解代谢和降低患者死亡风险。

参考文献：

1. Matejovic M, Huet O, Dams K, et al; Medicl nutrition therapy and clinical outcomes in critically ill adults: a European multinational, prospective observational cohort study (EuroPN). Ctiticl Care, 2022, 26:143.
2. Lambell KJ, Tatuca-Babet OA, Chapple L, et al. Nutrition therapy in critical illness: a review of the literature for clinicans. Crtitical Care, 2020, 24:35.
3. DE, Wanddrag L, Merriweathe JL, et al. The role of nutritional support in the physical and functional recovery of critically ill patients: a narrative review. Critical Care, 2017, 21:226.
4. Puthucheary ZA, Rawal J, McPhail M, et al: Acute skeletal muscle wasting in critical illness. JAMA 2013; 310:1591–1600.
5. Haines RW, Fowler AJ, Wan YI, et al. Catabolism in critical illness: A Reanalysis of the REducing deaths due to oxidative stress (REDOXS) Trial. Critical Care Medicine, 2022, 50(7): 1072-1082.
6. Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, et al; A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. The New England Journal of Medicine, 2013; 368:1489-97.

专家述评

胡世林/肖锐/钱克俭 南昌大学第一附属医院重症医学科

慢性危重病、持续炎症状态和蛋白质的分解代谢是所有ICU中的常见问题。尽管重症医学在早期诊断及治疗脓毒症、多器官衰竭 和创伤等疾病取得了进展，但还没有公认的生化标记物能准确描述患者的营养及代谢状况，重症医生目前还不能可靠地监测这些慢 性危重疾病患者的代谢状态，以及分解代谢增加时，提供针对性的治疗以增强营养支持。

危重患者的生理特征为体内肌肉蛋白合成减少，导致肌肉量和血清肌酐水平降低，且外源性的氨基酸被氧化增加尿素氮的合成， 因此，尿素/肌酐比值（urea-to-creatinine ratio，UCR）的升高是肌肉和外源性氨基酸的分解代谢以及蛋白质稳态改变之间联合作用的体 现，反映了慢性危重症患者的代谢特征。本文通过对REDOXS研究数据重新分析，探究了使用UCR作为多器官衰竭的慢性危重病患者 分解代谢的生化标志物及其与30天死亡率的关系，发现UCR增加2倍时，相应的患者死亡率增加2.15倍，且随机接受谷氨酰胺治疗的患 者通过评估UCR作为外源性谷氨酰胺治疗与死亡率之间的“中介变量”，死亡风险进一步增加。二次分析表明，即使考虑到谷氨酰胺的 直接影响（HR，0.90），随机接受谷氨酰胺补充治疗的患者死亡风险也会增加（HR，1.20）。最终分析调整了这段时间内器官衰竭的演变， 发现高UCR持续与死亡率增加相关；在随机接受谷氨酰胺补充的患者中，第7天UCR似乎介导了死亡率的增加。

本次研究有两个局限性，首先，尽管该分析使用了REDOXS试验的随机数据，但有许多重要的混杂因素和协变量没有被包括在 内，它们可能会影响大多数观察到的与死亡率相关的相互关系。其次，尿素和肌酐测定的时间没有标准化，将处于不同危重病点的患 者归为一类可能会错误地掩盖或放大某些发现。

这项研究很好地支持了UCR在慢性危重病和多器官衰竭患者中的应用。尿素和肌酐水平很容易获得，且作者认为UCR可代表患 者分解代谢状态的准确标记，临床医生应注意可能增加UCR的因素并及时调整治疗。UCR作为分解代谢的生化标记物具有巨大潜力， 并可能最终用于指导旨在减轻持续性危重病患者的分解代谢状态的治疗手段，并改善患者的长期预后，UCR也可能被证明有助于指导使用谷氨酰胺和其他补充剂进行营养治疗。