梅斯盘点：2022年度中国学者发表的呼吸病学领域的十大进展

2022年度呼吸领域，中国学者也收获颇丰！下面梅斯小编为大家盘点2022年中国呼吸病学领域的十大进展。

1.高福院士在新冠疫苗方面取得一系列研究成果

2022年5月5日，知名医学杂志The New England Journal of Medicine（NEJM）发表了中国科学院微生物研究所高福院士团队研发的蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001的国际多中心随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验。研究成果发表在NEJM上，数据显示防护轻症新冠的效力为75.7%，重症至危重症效力高达87.6%，详细见：NEJM：有效率75.7%！智飞疫苗3期数据惊艳亮相NEJM，WHO专家发述评赞许。同时高福院士还在Cell上发表文章开发下一代重组蛋白疫苗，见：Cell：高福院士等团队开发新一代重组蛋白疫苗！、Cell：高福院士等团队成功设计新一代新冠肺炎重组蛋白疫苗——Delta-Omicron嵌合蛋白疫苗。同时还分析国内灭活疫苗，异源接种，以及重组蛋白疫苗ZF2001接种以后，对最新的omicron的作用，在这项研究中，我们使用假病毒测定来评估从疫苗接种者获得的血清样本中针对 SARS-CoV-2 原型 (PT) 分离物和针对 omicron 子变体 BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4 和 BA.5 的中和抗体滴度进行检测。 接种者已经接受了三剂在中国广泛使用的两种灭活病毒疫苗（CoronaVac 和 BBIBP-CorV）中的一种，三剂蛋白质亚单位疫苗 ZF2001（使用二聚体受体结合域 [RBD] 作为 抗原），或由两剂 CoronaVac灭活疫苗后，采用ZF2001 异源增强接种情况。见：NEJM：高福院士发文阐述国产疫苗对最新奥密克戎BA.4/5效果。同时，高福院士开展的延长加强针接种时间能够提高接种效果，研究也发表在NEJM上。

2、国产新冠疫苗取得一系列研究成果

夏宁邵教授的流感病毒减毒的新冠疫苗取得重要研究成果，并进行了临床1，2期研究。在 2020 年 9 月 1 日至 2021 年 7 月 4 日期间，分别有 63 名、724 名和 297 名没有 SARS-CoV-2 疫苗接种史的参与者参加了第一阶段、第二阶段和扩展试验。 在疫苗组的 684 名参与者中，有 133 名 (19%) 报告了至少一种疫苗接种后不良反应。 大多数不良反应是轻微的。 没有发现与疫苗相关的严重不良事件。 在 2 期试验中，455 名疫苗接种者中有 211 名（46% [95% CI 42-51]）观察到特异性 T 细胞免疫反应，与对照组相比，120 名疫苗接种者中有 48 名（40% [31-49]）观察到特异性 T 细胞免疫反应 扩展试验中 111 名安慰剂接受者 (p<0·0001) 中的一名 (1% [0-5])。 在 2 期试验中，466 名疫苗接种者中有 48 名（10% [95% CI 8-13]）观察到 RBD 特异性 IgG 的血清转化（几何平均滴度 [GMT] 3·8 [95% CI 3·4-4] ·3] 在响应者中），在 143 名疫苗接种者中有 31 名（22% [15-29]）（格林威治标准时间 4·4 [3·3-5·8]）和零名 (0% [0-2]) 147 名安慰剂接受者 (p<0·0001) 在扩展试验中。 466 名疫苗接种者中有 57 名 (12% [95% CI 9-16]) 在该阶段出现 RBD 特异性 s-IgA 阳性转化（GMT 3·8 [95% CI 3·5-4·1] 在应答者中） 2 试验，143 名疫苗接种者中有 18 名 (13% [8-19]) (GMT 5·2 [4·0-6·8]) 和 147 名安慰剂接种者中有零名 (0% [0-2]) ( p<0·0001) 在扩展试验中。研究发现dNS1-RBD 在成人中的耐受性良好。 在疫苗接种者中检测到外周血中的 T 细胞免疫力较弱，以及针对 SARS-CoV-2 的体液和粘膜免疫反应较弱。 需要进一步的研究来验证鼻内疫苗作为当前肌内 SARS-CoV-2 疫苗库的潜在补充的安全性和有效性。 在未来的研究中应采取措施减少接种期间疫苗株气溶胶引起交叉污染的可能性。研究结果发表在2022年Lancet Respir Med上。

朱凤才教授证实雾化 Ad5-nCoV 进行异源加强免疫的的效果。2021 年 9 月 14 日至 16 日期间，共招募了 420 名参与者：每组 140 名 (33%) 参与者。 在加强疫苗接种后 14 天内，低剂量组的 26 名 (19%) 参与者和高剂量组的 33 名 (24%) 参与者报告了不良反应，明显少于 CoronaVac 组的 54 名 (39%) 参与者（ p<0·0001)。 加强后 14 天，低剂量组的血清 NAb GMT 为 744·4 (95% CI 520·1-1065·6)，高剂量组的 GMT 为 714·1 (479·4-1063·7) 剂量，显着高于 CoronaVac 组的 GMT (78·5 [60·5-101·7]；p<0·0001)。研究发现对于先前接受过两剂 CoronaVac 作为主要系列疫苗接种的成人，采用雾化 Ad5-nCoV 的异源加强疫苗是安全且具有高度免疫原性的。研究结果发表在2022年Lancet Respir Med上。

3.多个团队发现NSCLC的靶向治疗中获得进展

2022年5月18日，国际著名肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology，JCO，IF:44.544)在线发表了上海交通大学附属胸科医院陆舜教授主导的翰森制药创新药阿美乐®(甲磺酸阿美替尼片)AENEAS研究论文。与现有的一线标准治疗药物吉非替尼相比，使用阿美替尼一线治疗的患者，无进展生存期(PFS)显著延长(中位PFS 19.3个月 VS 9.9个月)，持续缓解时间(DoR)也显著延长(中位DoR 18.1个月 VS 8.3个月)，阿美替尼显示出卓越的疗效。详细见：JCO：阿美替尼对比吉非替尼对EGFR突变NSCLC一线治疗结果公布（AENEAS研究）

伏美替尼（Furmonertinib）是一种不可逆的、选择性的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。该研究旨在比较Furmonertinib与一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼作为一线方案治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。FURLONG研究是一项在我国大陆的55家医院开展的多中心、双盲、随机的3期临床试验，招募了年满18岁、组织学明确诊断的不可切除的局部晚期或转移性IIIB/IIIC/IV期NSCLC患者，且要求患者携带EGFR第19外显子缺失或第21外显子Leu858Arg突变。在EGFR突变阳性的NSCLC患者中，Furmonertinib作为一线疗法展现出了明显优于吉非替尼的疗效，而且安全性可控。Furmonertinib有望成为这类患者的新治疗选择。详细见：Lancet Respir Med：Furmonertinib一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果明显优于吉非替尼！

国产Limertinib是一款针对EGFR通路的三代TKI类药物，其推荐给药剂量为160mg，口服，每日两次，IIb期扩大队列研究显示，经过中位10.4个月的随访，独立评审委员会评估的ORR为68.8%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为11.0个月，91.7%的患者均出现瘤体缩小。颅内ORR为56.1%，DCR为100%，颅内中位PFS为10.6个月。3度及以上不良反应发生率为49.8%。

贝福替尼同样可能给患者提供新的选择。该研究置了动态爬坡(75mg口服1周期，可耐受后进一步爬坡至100mg)。73.1% ( 212/290 ) 的患者顺利爬坡至100mg进行后续的治疗。数据分析时，近1/3(29.7%)的患者仍然在接受治疗。独立评审委员会评估的ORR和中位PFS分别为67.6%和16.6个月，基线有脑转移和无脑转移的患者，接受贝福替尼治疗的ORR分别为68.6%和67.0%。

每日一次沃利替尼治疗患有 MET 外显子 14 跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他非小细胞肺癌患者，也发表在Lancet Respir Med上。

4、吴一龙教授牵头舒格利单抗对不可切除III肺癌的治疗结果发表

舒格利单抗是一种靶向PD-L1的全长、全人免疫球蛋白G4（IgG4、s228p）单克隆抗体。GEMSTONE-302是全球首个抗PD-L1单抗联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的随机双盲III期临床试验，结果显示显著延长了PFS。2022年1月14日，Lancet Oncol杂志上公布了GEMSTONE-301研究结果。对于在序贯或同步放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除、III 期NSCLC患者，使用舒格利单抗巩固治疗可以显著延长PFS，有望给这类患者带来更多治疗选择。见：GEMSTONE-301，舒格利单抗能否再次撼动不可切除III期肺癌治疗格局？

5.吴一龙教授等人发表Lorlatinib（劳拉替尼）治疗既往经治ALK阳性晚期或转移NSCLC中国患者的疗效

近期，Journal of Thoracic Oncology杂志上发表了一项2期临床研究结果。该研究是一项开放标签、双队列2期临床研究，主要是评估Lorlatinib（劳拉替尼）治疗既往经治ALK阳性晚期或转移NSCLC中国患者的疗效。广东省人民医院吴一龙教授为通讯作者，陆舜教授和周清教授为共同第一作者。研究表明，既往ALK-TKI治疗进展的ALK阳性晚期NSCLC中国人群中，劳拉替尼治疗疗效显著，同时颅内控制率高。详细见：J Thorac Oncol: Lorlatinib（劳拉替尼）治疗既往经治ALK阳性晚期或转移NSCLC中国患者的疗效

6.国产PD-1抑制剂信迪利单抗新辅助治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的三年随访生存结果

近期，Journal of Thoracic Oncology杂志上发表了一项临床研究结果，主要是评估国产PD-1抑制剂信迪利单抗新辅助治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的三年随访生存结果。本研究首次报道了PD-1抑制剂作为新辅助治疗的NSCLC患者的长期生存结果。3年的随访显示PD-L1表达阳性、高肿瘤突变负荷患者具有良好的临床疗效。详细见：J Thorac Oncol: 国产PD-1抑制剂信迪利单抗新辅助治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的三年随访生存结果

7. 国产创新药物在RSV的治疗上获得突破，爱司韦疗效良好

上海爱科百发生物医药技术股份有限公司（以下简称“爱科百发”）CEO邬征博士于2022年10月1日在英国贝尔法斯特召开的第12届国际呼吸道合胞病毒（RSV）年会上，大会报告了呼吸道合胞病毒（RSV）抑制剂爱司韦™（AK0529）在治疗RSV感染的住院婴幼儿中的三期临床试验（AIRFLO）积极结果。与安慰剂相比，爱司韦™达到了治疗症状评分（S&S Score）相较安慰剂组显著降低的主要终点，也达到了病毒载量降低的关键次要终点。

在AIRFLO试验中，爱司韦™显示出快速的临床效果，在治疗第3天，爱司韦™的症状评分与安慰剂组相比多改善了30%。在RSV的重症高风险危险人群，即6个月以下的婴幼儿中，爱司韦™表现出更显著的临床获益，症状评分与安慰剂相比多改善了55%（p<0.001）。不仅如此，在因RSV相关的严重疾病而收住重症监护室（ICU）的患者中，爱司韦™显示出显著缩短ICU治疗时间的临床获益、减轻医疗经济负担的潜在效果：爱司韦™组ICU治疗时间平均为3天，安慰剂组为8天（p=0.05）。详细见：RSV年会：爱司韦在RSV感染的住院婴幼儿中的三期临床试验积极结果

8、程颖教授牵头斯鲁利单抗治疗广泛期小细胞肺癌结果发表

2022年9月27日，由程颖教授牵头的国际多中心3期临床研究——ASTRUM-005研究，刚刚发表在在全球四大顶级医学期刊之一的《美国医学会杂志》（JAMA）上，成为全球首个登上JAMA主刊的小细胞肺癌免疫治疗临床研究。ASTRUM-005研究是复宏汉霖自主研发的抗PD-1单抗H药汉斯状®（斯鲁利单抗）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床研究。见：JAMA：斯鲁利单抗治疗广泛期小细胞肺癌获最长OS结果（ASTRUM-005研究）

9、吴一龙团队采用肿瘤分子残留病灶（MRD）精准预测肺癌复发

肺癌专家、广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授领衔的临床科研团队，显然在这个世界级难题面前找到了突破瓶颈的方案。借鉴血液肿瘤领域通过MRD（肿瘤微小残留病灶）能够有效预测白血病等血液患者是否复发的理念，吴一龙团队决定也将攻关焦点聚集在这个微小残留物上。通过对外周血进行高深度的检测，以查找肺癌相关的分子残留病灶或微小残留病灶。理论上，阴性代表患者没有肿瘤残留或者肿瘤负荷极低，阳性则代表体内仍存有肿瘤，并据此对患者是否会复发进行预判。

以张嘉涛博士和杨学宁主任为主要研究者的小组，通过对接受了根治性治疗的早中期非小细胞肺癌患者的血液检查，通过特殊手段查找血液里是否存在肿瘤分子残留病灶（MRD），能够极大概率对患者的病情走势进行精准预判，准确率高达96.8%。这一研究结果发表在Cancer Discovery上。详细见：Cancer Discov：吴一龙团队采用肿瘤分子残留病灶（MRD）精准预测肺癌复发

10、埃克替尼与化疗作为 II-IIIA 期 EGFR 突变非小细胞肺癌的辅助治疗取得效果

周彩纯教授牵头的该项研究，该研究为国内首个非小细胞肺癌术后辅助治疗领域的注册临床研究，全国共29家中心参与，研究历时六年，入组322例II-IIIA期术后EGFR突变阳性受试者，按1:1随机分组，试验组给予EGFR-TKI埃克替尼125mg ，每天三次（TID）口服治疗2年，对照组给予标准辅助化疗组长春瑞滨/顺铂或培美曲塞/顺铂化疗4周期后随访，直至复发、不耐受或死亡。主要研究终点为无病生存期（DFS），关键次要研究终点为3年和5年DFS率、总生存期（OS）和安全性。研究结果显示，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，术后辅助靶向治疗显著地延长了患者DFS，且安全性更优。辅助靶向治疗组中位无疾病复发时间DFS为47.0个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.1个月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS按临床特征各亚组分析均显示辅助靶向治疗组优于标准辅助化疗组。辅助靶向治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.9%和32.5%。在安全性方面，辅助靶向治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组，3级及以上不良事件发生率为11% vs 61%。辅助靶向治疗组患者常见不良反应为皮疹，而标准辅助化疗组常见不良反应为胃肠道反应如恶心、呕吐，以及血液学毒性。研究结果发表在Lancet Respir Med上。