JNNP：帕金森病遗传携带者血清过氧化物酶3降低

富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的突变与常染色体显性帕金森病（PD）有关。G2019S仍然是最常见的突变，但在亚洲很少见，而LRRK2亚洲特异性变体与PD风险增加相关。LRRK1与人过氧化物酶原3（PRDX3）相互作用，PRDX3是硫氧还蛋白（Trx）过氧化物酶抗氧化家族的线粒体成员，增加其抑制作用，导致线粒体功能障碍和氧化损伤。LRRK2突变降低过氧化物酶活性，增加神经元细胞死亡。血清PRDX3是过氧化物酶活性的替代标记物，较低水平反映了较低的过氧化物酶活性，但未研究伴有或不伴有LRRK2突变的PD患者的外周PRDX3水平。本文假设PRDX3水平可以区分PD LRRK2突变携带者（PD+LRRK2+）和LRRK非突变携带器（PD+RLRK2−)。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

参与者于2014年11月至2019年10月从新加坡国家神经科学研究所招募。所有PD患者均符合国家神经疾病和中风研究所诊断PD的标准。功能状态通过Hoehn和Yahr评分系统确定，运动障碍学会统一帕金森病评定量表（UPDRS）第三部分运动成分测量运动严重程度。全球认知是使用微型心理状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）工具测量的。健康对照组（HC）是从社区招募的，没有明显的神经、精神或全身疾病。G2019S样本由Michael J.Fox Foundation LRRK2队列联合体（LCC）提供。稀释150倍后，通过酶联免疫吸附试验（LS-F12395，LifeSpan BioSeciences，USA）测定血清PRDX3。分析内精密度为5.6%。对PRDX3水平进行对数变换以实现正态分布。对年龄、性别和病程进行控制的单变量一般线性模型，随后进行事后检验，并进行Bonferroni校正。使用Spearman相关系数分析临床变量与血清PRDX3水平之间的相关性。

所有受试者的人口统计学和临床特征，疾病组的血清PRDX3水平

两个队列的人口统计学和临床特征所示。在NNI队列中，年龄、性别、发病年龄、病程、MMSE、MoCA、UPDRS运动评分以及PD+LRRK2的H&Y分期 。患者与PD+LRRK+患者相当。在LLC队列中，PD+LRRK2患者的年龄、性别和发病年龄相似 和PD+LRRK+患者，但PD+LRK+患者的病程更长（p=0.023）。在NNI队列中，血清PRDX3水平在PD+LRRK+组与PD+LRR组中显著降低 患者（p<0.001；）和HC（p=0.002），控制年龄、性别和病程。PD+LRRK患者血清PRDX3水平无显著差异 和HC（p=0.520）。血清PRDX3水平与各疾病组的年龄、性别、发病年龄和病程均无显著相关性，也与临床变量（MMSE、MoCA、H&Y和运动评分）无显著相关性（p>0.05）。在LCC队列中，G2019S+PD携带者的PRDX3水平低于PD-LRRK2-（p=0.184；）和PD+LRRK2-（p=1.0），这一趋势并不显著。PRDX3水平与病程显著相关（rs=−0.414，p=0.017），PD+LRRK2+；PD+LRRK2-患者的年龄（rs=0.474，p=0.001）和发病年龄（rs:0.396，p=0.006）。

LRRK2风险变异体G2385R和R1628P的PD携带者的血清PRDX3与PD非携带者和对照组相比显著降低，并且与G2019S携带者与未携带者之间的病程呈负相关。与非携带者相比，这些变异型PD携带者的运动能力下降更快。我们发现，G2019S携带者与非携带者的PRDX3水平较低的趋势类似，尽管较小的样本量可以解释为什么没有达到统计显著性。在功能上，LRRK2使线粒体中最重要的过氧化氢H（2）O（2）清除剂PRDX3失活。在体外，PRDX3的缺失导致细胞内过氧化氢水平增加、线粒体损伤和细胞凋亡敏感。在体内，转基因小鼠（Tg（PRDX3）小鼠）中PRDX3的过度表达反过来降低了过氧化氢水平，增加了对应激诱导凋亡的抵抗力。

总之，通过两个独立队列，我们首次强调，与非携带者患者和对照组相比，LRRK2 PD风险变异体/突变体携带者的血清PRDX3（与LRRK1生物学相关）水平降低。这些发现为进一步研究PRDX3作为临床进展的可能生物标志物提供了动力。