NEJM：PD-1免疫治疗使14例晚期直肠癌肿瘤完全消失

患有局部的晚期直肠癌的患者，如果基因检测发现有DNA错配修复系统缺陷 ( deficient MisMatch Repair，dMMR) 的情况，这样的患者对PD-1抗体药物（程序性细胞死亡-1 PD-1抑制剂）dostarlimab (多塔利单抗) 的免疫治疗有显著疗效。

dMMR的含义是DNA错配修复缺陷。人的正常细胞里都有一个系统，可以发现DNA复制时可能发生的碱基配对出现的错误，并能对错配加以修复，这个系统称之为错配修复系统。当细胞的这个系统出现故障，无法修复分裂过程中的DNA碱基错配时，可能是发生了dMMR。一些癌症的发生可能和dMMR有关，而癌症患者有没有dMMR存在，也会影响到治疗的效果。大约 5% 到 10% 的直肠癌是 dMMR。研究人员假设 PD-1 阻断可能取代化学疗法、化学疗法和放射线，或取代化学疗法、放射线和手术的三联疗法。

纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MSKCC）的最近一项临床试验发现，PD-1抗体药物多塔利单抗对有dMMR的晚期直肠癌患者疗效显著。该研究仅涉及 12 名患者，患者对治疗都产生了完全的临床反应。随访至今（6到25个月随访期间）都没有癌症复发的迹象。这些患者都没有接受过标准治疗方法：手术，放疗，或化疗。试验结果发表在6月5日的《新英格兰医学杂志》上。在2022年美国临床肿瘤学会年会上，该团队报告了更新结果，展示了总共14名完全缓解的患者，获得与会者的起立鼓掌。

分析的中位随访时间为 6.8 个月（范围 0.7-23.8）。 我们的大多数患者 [达到 cCR] 在 6 个月时，但我们也有一些在 3 个月时。 [我们有]相当多的范围，从 0.7 个月到近 24 个月，所有患者都没有患病，T3、T4 或淋巴结阳性直肠癌的护理标准涉及三联疗法。

4位未作手术，放化疗的直肠癌患者经过PD-1抗体免疫治疗后肿瘤消失，他们和MSKCC的治疗医生在一起

大约5%-10% 的直肠癌患者伴有dMMR。在育龄年轻人的直肠癌发病率有正在上升的趋势。MSKCC临床试验团队的医生说：本项研究中PD-1免疫治疗6个月后肿瘤的消除，使我们能够省略放化疗和手术，只进行观察。这样的状态对患者生活质量影响巨大，因为标准的放化疗会对年轻患者的生育能力造成影响。PD-1免疫治疗可能会给该年龄组带来特殊的好处。

多塔利单抗先前已被美国FDA批准用于dMMR阳性的复发性或晚期子宫内膜癌的治疗。直肠癌是属于标签外使用。在这项研究中，全部患者均是伴有错配修复缺陷的2期或3期直肠腺癌，这些肿瘤对标准化疗方案（包括新辅助化疗）反应不佳。入组患者的中位年龄为54岁，其中62%为女性。所有患者每3周接受一次多塔利单抗单药治疗，疗程持续6个月。

报告显示患者对治疗的反应迅速，81%的患者在开始使用dostarlimab后8周内症状得到缓解。迄今为止，4例患者在完成抗PD-1疗程后已经获得了1年的持续临床完全缓解。对于多塔利单抗治疗，大多数患者发生了不良反应，但没有一个是3级或更高级别副作用。最常见的1-2级不良反应是皮疹或皮炎、瘙痒、疲劳、恶心，一名患者发生了甲状腺功能异常。

研究人员计划招募 30 名 II/III 期 dMMR 直肠癌患者。

主要目标是单药 dostarlimab 联合或不联合放化疗的总体反应率，以及 PD-1 抑制后 12 个月时的病理完全反应或临床完全反应，联合或不联合放化疗。直肠 MRI 和内窥镜检查确定疾病稳定和反应（部分、接近完全和完全）。临床完全缓解由内窥镜检查、直肠指检和直肠 MRI 定义。

前 18 名患者的中位年龄为 54 岁，其中女性占 12 名。 14 名患者患有 T3/4 肿瘤，除 1 名患者外，所有患者都有一个或多个受累淋巴结。 17 名可评估患者中有 10 名有种系突变，所有 18 名患者都是 BRAF V600E 野生型。

在前 14 名患者中，12 名患者在 6 个月的随访中出现临床完全缓解，其中 2 名患者在 3 个月时达到完全缓解的标准。其余四名患者未达到 6 个月的随访，但一名患者已达到临床完全缓解的标准。

目前这种疗法仍处于试验阶段，对于远期疗效和复发的风险还不清楚。PD-1类药物的免疫疗法用于dMMR 阳性的转移性结直肠癌时，会出现复发。例如，在使用另一种PD-1抗体派姆单抗 (Keytruda) 的KEYNOTE-177试验中，只有大约55%的结直肠癌患者在12个月时没有癌症进展仍然存活，而在最初治疗反应显著和强烈患者中，只有70%的患者在3年后仍表现有持续的疗效反应。因此为进一步判断远期疗效，需要对患者进行非常密切的监测和观察。目前的研究是在顶级癌症中心—斯隆凯特琳纪念癌症中心进行的，通过直肠MRI、视觉内窥镜和直肠指检相结合的方法来判断完全反应。反应的准确性得到连续内镜活检中没有残留肿瘤细胞和PET扫描中18F-氟脱氧葡萄糖摄取的分辨率的进一步支持。

“没有患者需要化疗、放疗或手术 [并且] 在随访期间没有观察到疾病复发，”医学博士 Andrea Cercek 在数据介绍中说。 “肯定需要更长时间的随访来确定这种治疗的持久性。总之，我们相信这些数据为免疫清除疗法提供了框架。它突出了生物标志物驱动疗法的临床影响，换句话说，将精准医学转移到早期疾病中。” Cercek 是纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的结直肠癌科主任，也是年轻发病结直肠癌和胃肠道癌症中心的联合主任，该中心进行了试验。

Dostarlimab（多塔利单抗）由葛兰素史克（GSK）公司研发的是一种程序性细胞死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，于2021年4月获得美国FDA加速批准上市。Jemperli（dostarlimab）可选择性与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，解除PD-1受体介导的对T细胞的免疫抑制，帮助人体免疫系统识别并杀死癌细胞。

2021年8月17日，美国食品和药物管理局（FDA）第二次批准了Jemperli（dostarlimab gxly）的新适应症，，用于治疗失配修复缺陷（dMMR）复发或晚期实体瘤的成年患者，根据FDA批准的试验确定，在既往治疗或之后有进展且没有令人满意的替代治疗方案的患者。

原始出处：

Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, El Dika IH, Segal N, Shcherba M, Sugarman R, Stadler Z, Yaeger R, Smith JJ, Rousseau B, Argiles G, Patel M, Desai A, Saltz LB, Widmar M, Iyer K, Zhang J, Gianino N, Crane C, Romesser PB, Pappou EP, Paty P, Garcia-Aguilar J, Gonen M, Gollub M, Weiser MR, Schalper KA, Diaz LA Jr.PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer.N Engl J Med. 2022 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2201445