杨仁池教授：从长效凝血因子和非因子治疗到基因治疗，血友病治疗正走向治愈

血友病是一种罕见的Ⅹ染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B，前者为凝血因子Ⅷ（FVIII）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏。由于血液中凝血因子的缺乏，血友病患者会终身伴有凝血功能障碍，皮肤、关节、肌肉、黏膜、内脏等都有可能发生反复自发性出血，且有致残风险，给患者带来了无尽的痛苦。

然而，随着医学的进步，这一治疗现状正在改变。血友病已经在治疗效果及个体预防方面取得了较大的进步。在辞旧迎新之际，梅斯医学对中国医学科学院血液病医院血栓与止血诊疗中心主任杨仁池教授进行了采访，一起回顾一下关于血友病治疗进展以及对未来的展望。

长效凝血因子：延长血浆半衰期

目前，替代治疗是血友病的主要治疗方法，包括血浆，凝血因子等血制品的应用。另外，针对血友病的药物治疗不断取得进展，如基因重组凝血因子等药物的出现，为血友病治疗提供了更多的选择。再加之，针对凝血因子VIII和IX缺乏的多种药物纳入医保，血友病患者治疗负担大正在大幅度的减轻。

杨仁池教授介绍到，迄今为止，血友病最有效的治疗方法仍是凝血因子的替代治疗。血友病的治疗经历百年，血友病的替代治疗也在不断进步。最初血友病导致的出血多采用新鲜冷冻血浆治疗和冷沉淀，后来有了治疗血友病B的凝血酶复合物和治疗血友病A的血浆来源的凝血因子Ⅷ，而现在又有了重组凝血因子，包括FVIII和FIX。

目前，我国替代治疗仍使用标准半衰期的凝血因子。正常人体产生的FVIII半衰期在8-12个小时，FIX半衰期在18-24个小时，这些凝血因子半衰期与内源性凝血因子类似。以血友病A儿童患者为例，需要接受定期的规律性替代治疗，基本上血友病A的患者，预防治疗每周需要2-3次输注凝血因子或隔天一次，而血友病B患者则需要每周1-2次输注。凝血因子都是通过静脉穿刺输注的，频繁的静脉穿刺对小朋友本人来说很痛苦，对于打针的护士来说，也是一个很大的挑战，对于患儿家长来说更也是很大的心理压力。

为了减少这种静脉穿刺的次数，提高患者依从性，减轻患者的注射痛苦，长效凝血因子通过不同技术延缓药物代谢或消除过程，以延长药物半衰期，使得患者能在更长的时间内维持更高的凝血因子水平，同时减少给药频率，提高依从性，患者的临床结局及生活质量均获得了改善。在欧美，长效凝血因子已经成为血友病A的预防治疗主流。但总体来说长效凝血因子，FVIII的效果没有FIX好。后者的半衰期大约可以达到109个小时左右，而FVIII最多只有19个小时。在这种情况下，血友病A患者的治疗频率可能会从过去的一周三次变成两次；而血友病B的患者，可能从过去的一周两次变成一周给药一次。

然而，尽管长效凝血因子可解决部分血友病患者治疗中的需求，但凝血因子的治疗仍面临挑战，如凝血因子抑制物、频繁静脉穿刺等。除了长效凝血因子之外，在血友病的治疗领域，还有一些已经上市或者在研的非因子治疗药物，其中包括针对FIX和FX的双特异性抗体以及抗组织因子途径抑制剂。这类药物均为皮下注射，大多半衰期较长，可每周甚至每月给药一次。

非因子治疗药物：Marstacimab

非因子治疗药物大致可分为双特异性抗体及再平衡制剂。双特异性抗体通过模拟FVIII功能达到止血效果，再平衡制剂则通过下调血友病患者的抗凝途径，达到促凝和抗凝的“再平衡”。

杨仁池教授说道，双特异性抗体在前几年就已经上市，但是价格相当昂贵，目前也没有进入国家医保目录。这类药物采用皮下注射，且注射频率可以根据实际情况保持在一周一次或者每月一次，主要通过模拟体内FVIII的功能，从而发挥凝血的效果。

抗组织因子途径抑制剂也是目前非常热门的非因子治疗药物的方向，同样是通过皮下给药的方式减少患者出血，并且注射频率也在一周一次。Marstacimab是一种靶向组织因子途径抑制物（TFPI）Kunitz 2结构域的人单克隆免疫球蛋白IgG1。TFPI是一种天然抗凝血蛋白，可防止血栓形成。作为一种在研的治疗药物，Marstacimab可用于减少伴或不伴抑制物的重型血友病A或中重型至重型血友病B 患者的出血频率。

关键III期BASIS临床研究结果在去年12月举行的第65届美国血液学会（ASH）年会期间进行了公布，该研究评价了Marstacimab在治疗不伴抑制物的重型血友病A和中重型至重型血友病B患者中的效果。BASIS研究结果显示，Marstacimab在降低年化出血率（ABR）方面具有显著的统计学意义和临床相关性。

具体而言，在BASIS研究中，116例血友病患者在为期6个月的观察期内先接受了静脉注射VIII因子或IX因子的常规预防治疗（RP）或按需（OD）治疗，并在其后12个月的治疗期（ATP）内接受了Marstacimab的皮下注射治疗。研究结果显示：

1，与预防治疗相比，患者接受Marstacimab治疗12个月后，年化出血率（ABR）平均降低35.2%（95% CI：5.6-55.6；p=0.0376）（平均值为7.85[5.09-10.61]至5.08[3.40-6.77]）。

2，按需治疗相比，患者接受Marstacimab治疗12个月后，年化出血率（ABR）显著降低了91.6%（95% CI：88.1-94.1；p<0.001)（平均值为38.00[31.03-46.54]至3.18[2.09-4.85]）。

3，在观察期内进行按需治疗后，接受marstacimab治疗的各年龄组血友病A及血友病B患者，年化出血率（ABR）持续降低；而在观察期内进行预防治疗后接受marstacimab治疗的各年龄组血友病A及血友病B患者，年化出血率（ABR）降幅也基本保持降低的趋势，且达到非劣效标准。

4，在12个月的治疗期（ATP）后，患者可以选择参与长期扩展（LTE）研究并继续接受Marstacimab治疗。长达16个月的额外随访（n=87）显示， 在观察期内接受按需治疗的患者，年化出血率仍持续降低（平均ABR为3.86[2.02-7.37]）；在观察期内接受预防治疗的患者中，能观察到年化出血率在数值上的进一步降低（平均ABR为2.27[1.40-3.67]）。

5，在观察期内接受按需治疗的患者中，Marstacimab在所有出血相关次要终点（自发性出血、关节出血、靶关节出血和总出血）的发生率方面优于按需治疗，（p<0.001）。在观察期内接受预防治疗的患者中，Marstacimab在上述出血相关次要终点的发生率上非劣效于预防治疗。

6，接受Marstacimab治疗的患者在健康相关的生活质量的量表评分上非劣效于预防治疗，而与按需治疗相比则未显示出显著改善。

Marstacimab是新型（抗）组织因子途径抑制剂（TFPI），其初始给药方案为每周一次300 mg固定剂量（非基于体重），随后每周一次150 mg 固定剂量。这一非因子疗法有望改变过去因子疗法一周多次、静脉输注给患者及其家人带来的心理负担和用药负担。该药物有望于2025年在国内获批。

基因治疗：走向治愈

随着基因编辑技术的发展，基因治疗在血友病领域的研究日益深入，未来有望成为血友病的根治疗法，从根本上解决患者的痛苦。例如，美国FDA批准的首款治疗血友病B成人患者的基因疗法Hemgenix每剂的价格高达350万美元，刷新“全球最昂贵药物”的记录。该药物只需一次性治疗。

基因治疗通过递送正常拷贝数基因或矫正异常的基因，使持久表达内源性凝血因子成为可能，近年来一直是血友病治疗研究的热门方向。最常见的血友病基因疗法是使用腺相关病毒（AAV）载体包装FVIII或FIX的基因，通过载体递送到达患者靶细胞内维持游离状态，实现FVIII或FIX在靶器官内持续表达。

在我国，中国医学科学院血液病医院血栓与止血诊疗中心主任杨仁池教授团队开展血友病相关基因治疗研究在亚洲范围内开创了先河。从2019年，杨仁池教授团队就着手研发血友病B的基因治疗，并于2022年5月在国际顶刊《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）发表了亚洲首个肝脏靶向腺相关病毒（AAV）血友病B基因治疗（BBM-H901注射液）的临床研究结果。

研究结果初步表明，肝脏靶向的BBM-H901在输注1年后是安全的，载体衍生的血液中凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）浓度足够高，可以预防出血事件，并使小规模血友病B患者对替代治疗的需求最小化。

杨仁池教授强调，这么多针对血友病治疗的新型方案，最终的目的都是希望能够提升机体的凝血功能，而FIX的活性能提高到30%以上，是非常可观的。曾经有一个内蒙古的小伙子，在接受了一次基因治疗之后的16个月，需要进行关节的置换。当时，他没有用任何外源性的FIX的产品帮助术后凝血。也就是说经过基因治疗的一次给药之后，他在进行关节置换手术过程中，与正常人的关节出血没什么区别，整个手术也非常顺利，这也是国际上的首创。未来，国内血友病B的基因治疗也会有一些进展。

目前，国内外多项以AAV为载体的血友病基因治疗研究已处于临床试验II/III期阶段，已有血友病基因治疗产品递交美国或欧盟相关部门审批，预计近年内将可能有血友病基因治疗产品获批。随着新的基因编辑技术和优化基因载体不断涌现，如通过CRISPR-Cas9基因编辑方法修复血友病特定基因突变位点，可以达到血友病个体化基因治疗的目。因此，未来血友病基因治疗有望实现安全、高效和持久的凝血因子表达，并成为血友病患者获得治愈的有效方法。