JAMA Psychia：怎么会？！炎性生物标记物水平越高，精神分裂症风险越低？
2017-11-18 佚名 大话精神
一个多世纪前，人们提出了精神分裂症与免疫系统之间的联系。
一个多世纪前，人们提出了精神分裂症与免疫系统之间的联系。在怀孕和儿童早期的感染，以及自身免疫性疾病，都与精神分裂症的风险增加有关。此外，迄今为止最大的全基因组相关性精神分裂症研究结果证实，免疫失调在精神分裂症的发病机制中起着重要作用。炎症被认为是一种潜在的机制，它将免疫反应与精神分裂症和其他神经精神疾病的发病机制联系起来。观察性流行病学研究发现精神分裂症患者的一些细胞因子水平偏高。随机临床试验的荟萃分析表明，抗炎药物能改善症状，但只有少量样本的研究是有效的。
然而，最近的一项新研究，发现与以往完全相反的数据，即炎性生物标志物——C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平的升高与精神分裂症风险降低有关。
巴西佩洛塔斯联邦大学的Fernando Pires Hartwig博士说，“我们的研究结果表明，高CRP水平反而不太可能增加精神分裂症的风险。”这一研究11月1日发表于《JAMA Psychiatry》（2016 IF：15.307）上。
RCTs的替代物？
研究人员认为，免疫系统的激活是精神分裂症的病因。
该研究使用了孟德尔随机化设计（MR）来研究炎症标志物对精神分裂症风险的影响。在MR中，研究人员使用与暴露相关的基因型作为暴露特征的代表评估暴露与结果之间的关系。在这项研究中，研究人员并没有研究精神分裂症风险与炎症标志物水平之间的关系，而是使用了与这些标志物水平相关的遗传变异。总的来说，与传统的观察性研究相比，MR是一种更为有力的因果推论方法。
Hartwig博士表示，这种方法可能是传统随机对照试验（RCTs）的一种替代方案，RCTs可能昂贵、耗时，在某些情况下可能不可行。与RCTs不同的是，在MR中，参与者被随机分配至暴露组和非暴露组，每个个体都是“随机分配的”等位基因。研究人员得到四组：自由CRP、保守CRP、白细胞介素-1受体激动剂（IL-1Ra）和可溶性白细胞介素-6受体（sIL-6R）。参与者来自欧洲的成年人，年龄在18-80岁。
CRP水平越高，精神分裂症风险越低
研究人员对1645-80000多人的基因-免疫生物标记物进行评估，共评估了3万多名患者和4.5万名对照组，比较精神分裂症与基因的相关性。使用单核苷酸多态性（SNPs），这是最常见的基因变体类型。有证据表明，SNP等位基因与健康人体内炎性生物标志物水平的变化有关。
分析显示，CRP水平增加2倍，则罹患精神分裂症的几率减少10%（P=0.005），这与其他MR方法和较为保守的分析方法得到的结果一致。
Hartwig博士说，这种分析比更广泛的分析更严格，因为所有的遗传变异都位于CRP基因区域。
一致的结果
他说，我们观察到MR方法在一系列SNPs上具有一致性。重要的是，所有的结果都与传统的观察数据相反。以往的观察性研究报告显示，精神分裂症患者的CRP水平与对照组相比更高。
Hartwig博士说，对此有无数可能的解释。“大多数关于这个研究问题的观察性研究都是横断面研究，所以我怀疑它们很容易出现反向因果关系。”假设情况如此，这些观察结果代表的是疾病的后果，而不是原因。
一种可能的假设是，这些基因构成使生命早期不能够引发炎症反应的人更可能在后来发展为精神分裂症。Hartwig博士说，“如果你的遗传特征使你在需要的时候不产生CRP，那么你将更容易受到感染，而在生命早期的感染越多，越容易在将来发展成精神分裂症。”
研究还发现，IL-6的阻断增加了约6%的精神分裂症风险。sIL-6R的水平增加2倍，则OR值为1.06（95% CI， 1.01 - 1.12； P =0.02），其中，sIL-6R水平作为抑制IL-6经典信号传导路径的指标）。
作者认为，IL-6的抑制与精神分裂症之间的联系可能是由CRP水平介导的。他们注意到低CRP水平是阻断IL-6经典信号的下游效应。
但由于受混杂因素的限制，如子宫内暴露或被母体遗传因素影响，IL-1Ra的评估结果不一致。
违反直觉
加州大学圣地亚哥分校的著名精神病学和神经科学教授Dilip V. Jeste表示，这一发现“似乎与直觉相反”。他指出，精神分裂症是一种“高度异质性疾病”，很少在所有患者或大部分患者中看到生物学特征。“有些人甚至认为精神分裂症是一组疾病，而不是单一的疾病。”他强调，包括他自己的研究小组在内的研究人员发现，精神分裂症患者体内炎性生物标志物的水平要高于对照组，但两者之间的因果关系尚不清楚。吸烟、药物滥用、久坐、缺乏锻炼、饮食及抗精神病药物都有可能影响精神分裂症的生物标记物。
在随后的一篇社论中，澳大利亚昆士兰大学的Enda M. Byrne博士和他的同事指出，这项研究强调了MR在精神病学研究中对“识别假定的因果关系”的价值，这可能有助于疾病的预防和治疗。MR方法使其能够测量独立样本中暴露和结果的遗传效应，这对流行病学领域会产生变个性的影响。虽然MR不会解决所有关于精神病学因果关系的问题，但它可能是一个指导进一步研究可能因果风险因素的“强有力工具”。“至少，这可能减少浪费在不太可能成功的RCTs上的研究支出。”
这项研究由英国医学研究委员会和布里斯托尔大学提供资金支持。
原始出处：
Fernando Pires Hartwig，Maria Carolina Borges，et al. Inflammatory Biomarkers and Risk of Schizophrenia——A 2-Sample Mendelian Randomization Study. JAMA Psychiatry. Nov 2017.
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