贫血待查，真正的元凶竟是它！

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前 言

本案例患者以贫血为首发症状，因头晕乏力、双下肢轻度水肿就诊于我院肾内科。患者实验室检查表现为贫血、肾功能受损、球蛋白异常增高，疑似慢性肾炎所致的贫血，而多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的临床症状（如骨痛等等），在该例患者身上表现不典型。异常增高的球蛋白引起了检验医师的重视，经过检验医师与临床医师的充分沟通，建议患者进一步转诊至我院血液科，最终确诊为多发性骨髓瘤。

02

案例经过

患者男，51岁，因头晕、乏力1月余就诊。查体体温正常，肝脾淋巴结未触及，无黄疸，双下肢轻度水肿。2022-06-18检查结果如下：白细胞3.46×109/L，血红蛋白90g/L，血小板97×109/L。社区医院拟诊中度贫血，予对症处理。

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案例分析

临床案例分析：

患者有贫血的临床症状，实验室检查进一步发现肾功能受损（尿素氮？、肌酐？、尿酸？）、免疫固定电泳显示异常IgA-κ型免疫球蛋白，骨髓细胞学检查示骨髓增生正常，总浆43%，其中原浆16%，幼浆18.5%，偶见双核浆，RBC呈缗钱状排列。骨髓病理显示骨髓增生极度活跃，造血组织90%，非造血组织10%，浆细胞弥漫性增生，部分呈浆母细胞形态，符合MM骨髓象。影像学检查示全身多发骨质密度不均匀减低、破坏，部分伴软组织影，考虑恶性病变可能（多发性骨髓瘤？），综合以上临床症状、实验室检查以及影像学检查，考虑患者诊断多发性骨髓瘤IgA-κ型。

检验案例分析：

门诊检查报告单如下所示：

图1 血常规结果

表1 贫血相关实验室检查

表2 生化检查单异常结果

（1）该患者血常规结果显示：血红蛋白86g/L，为中度贫血。MCV、MCH、MCHC均下降，表现为小细胞低色素性贫血。同时，贫血相关实验室检查提示，患者铁蛋白以及血清铁降低，总铁结合力升高，可诊断为缺铁性贫血。那么该患者是否就是单纯缺铁性贫血所导致的贫血呢？

（2）该患者生化报告单中球蛋白明显增高引起了报告审核人员的注意，LIS查阅无既往结果。临床诊断仅显示“贫血待查”，是什么原因导致该患者球蛋白明显增高？

首先按照标本复查流程进行复查：标本形状良好，无血丝、凝块、溶血等异常；仪器状态良好，无报警信息；球蛋白质控显示在控。然后将该标本置于另一生化仪器上复测，结果显示98g/L，两次结果相差1%，结果偏倚符合实验室标本复查偏倚要求（球蛋白<5%）

综合以上报告单分析，患者表现为缺铁性贫血，肾功能损害（尿素氮、肌酐、尿酸升高），以及球蛋白升高。患者贫血的可能原因是否仅限于缺铁性贫血呢？患者为什么又会出现球蛋白的升高呢？作为检验医师我们还能做些什么？

患者贫血的可能原因？

贫血常见的原因包括：（1）营养性贫血：包括缺铁性贫血和巨幼细胞性贫血，营养性贫血占贫血病因的90%以上；（2）溶血性贫血；（3）肾性贫血；（4）消化道肿瘤或者出血；（5）其他恶性肿瘤，如MM等等。

该例患者维生素B12及叶酸正常，可排除巨细胞性贫血；网织红细胞及胆红素等检查正常（表中未显示），可排除溶血性贫血；粪便隐血阴性，可排除消化道出血。目前该患者有可能致贫血的原因有：a.单纯缺铁性贫血；b.肾性贫血；c.其他原因导致的贫血，如肿瘤。

患者球蛋白升高的可能原因是什么？

球蛋白升高的常见原因包括：肝脏疾病、感染性疾病、多发性骨髓瘤或者淋巴瘤、自身免疫性疾病。该患者肝酶指标均正常，无黄疸，可排除肝脏疾病；白细胞及中性粒细胞均正常，也可排除感染性疾病，病史中未提及患者有皮肤红斑、关节痛等症状，可排除自身免疫性疾病，因此，我们把可能的原因指向了MM和淋巴瘤等肿瘤病变。

为证实患者球蛋白升高是否为多发性骨髓瘤所致，我们决定加做血清蛋白电泳，结果：γ区出现M带，血免疫固定电泳可见IgA及κ区带。外周血涂片可见红细胞缗钱状排列。

图2血清蛋白电泳

图3免疫固定电泳

（上图为正常对照，下图为该患者样本）

图4 外周血涂片

（3）检验科的建议性报告

从检验的角度经过分析和思考以后，电话告诉肾内科主诊医生：患者的贫血可能由多发性骨髓瘤所致，建议患者追加骨髓穿刺、活检、流式细胞分析，血液免疫球蛋白全套、游离轻链、尿液游离轻链，尿本周蛋白等检查，以明确病因。之后，与患者本人联系，告知患者球蛋白升高事宜，需至血液科进一步检查以明确诊断。

（4）后续

一周后，患者再次来院，检查结果如下：

【骨髓细胞学检查】骨髓增生正常，总浆43%，其中原浆16%，幼浆18.5%，偶见双核浆，RBC呈缗钱状排列。

【骨髓病理】骨髓增生极度活跃，造血组织90%，非造血组织10%，浆细胞弥漫性增生，部分呈浆母细胞形态，符合MM骨髓象。

【FISH】fish1：1g21 96%

【PET-CT】全身多发骨质密度不均匀减低、破坏，部分伴软组织影，考虑恶性病变可能（多发性骨髓瘤？），建议血液免疫电泳、尿本周蛋白及骨穿病理明确。

【血清免疫球蛋白+轻链】IgG 5.63 g/L，IgA 76 mg/L↑，IgM <0.19 mg/L，血轻链κ 5.85 mg/ dl，血轻链λ 0.68 mg/ dl。

【尿本周蛋白】阴性

患者最终诊断：1.多发性骨髓瘤IgA-κ型；2、缺铁性贫血

目前，患者以收治入我院血液科病房，行硼替佐米、地塞米松以及环磷酰胺（PCD）方案化疗，辅以护胃、止痛等，化疗后患者骨髓达到完全缓解。

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知识拓展

MM是一种以骨髓中异常克隆浆细胞为特征的血液系统恶性肿瘤，异常克隆浆细胞的生长可引起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症。

肾损害是MM常见并发症，也是患者死亡的常见原因之一，过多的游离轻链超过肾小管代谢能力，可形成管型破坏肾小管，进而使肾小球滤过率下降。与分泌k轻链者相比，分泌λ轻链的患者更容易发展至肾衰竭，有研究指出，λ轻链蛋白基因可变区R突变比例高，从而导致轻链蛋白结构及理化活性改变，有可能某些亚型轻链蛋白更容易发生肾小管损害。

既往研究显示MM初诊误诊率高，误诊疾病中18.58%被误诊为“慢性肾小球肾炎”，经查阅文献，除肾损害的浮肿、蛋白尿、肾衰竭等一般表现外，还有一些特征可供鉴别，概括为“4个不平行，3高1痛1低”：

4个不平行：（1）血肌酐水平和贫血程度不平行：骨髓瘤细胞大量单克隆增殖，侵占骨髓腔使红系生成受抑，从而贫血程度与肾功能损害程度不平行，往往贫血重、肾衰竭程度轻；（2）血肌酐水平和肾脏大小不平行：MM伴肾功能损害时，慢性主要为淀粉样变和轻链沉积，肾脏无明显缩小；（3）尿蛋白定量和尿蛋白定性不平行：MM肾损害时蛋白尿中主要为轻链蛋白，定性方法不能有效检测出，故出现定性比定量轻。尿蛋白定量和定性明显不平行；（4）尿蛋白定量和血白蛋白水平不平行：MM肾损害蛋白尿中含大量轻链蛋白，白蛋白丢失不严重，故可出现大量蛋白尿而血白蛋白下降不明显。

3高：高钙血症、高球蛋白血症和血沉快。

1痛：骨痛。

1低：高血压发生率低，高血压在MM伴肾损害的患者中发生率远较其他肾衰竭中的发生率要低。

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案例总结

贫血在临床上原因多样，经常与其他临床症状合并出现，通常需要进一步实验室检查方能明确病因。本例患者骨痛症状不明显，且首发症状为贫血，故而在社区医院就诊时并未引起重视，所幸在本院临床医师与检验医师的携手合作下识破真相，最终结局良好。因此，临床上出现贫血伴肾功能不全，既往无明确慢性肾病史的情况下，一定要想到多发性骨髓瘤的可能，尽早做骨髓穿刺明确诊断。

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专家点评

上海交通大学医学院附属仁济医院检验科 沈薇教授

多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状[血钙增高（Calcium elevation），肾功能损害（Renal insufficiency），贫血（Anemia），骨病（Bone disease）］以及继发淀粉样变性等相关表现。本例患者在确诊前的实验室检查发现有肾功能不全，如血清尿酸、肌酐、尿素氮升高等，且合并贫血，稍有不慎，就有可能在化验出现肾功能异常时，被误诊为慢性肾功能不全导致的肾性贫血，使得治疗方面把疾病的一个并发症当作主要疾病去分析治疗，导致更长时间的误诊而致病情延误。本案例中，检验医师能将检查结果结合患者临床表现等进行综合分析，主动给临床医生提出进一步检查的建议，避免了患者及临床医生走弯路，为临床进一步明确诊断提供帮助，彰显出扎实的理论基础和丰富的临床工作经验。

参考文献

[1]中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)[J].中华内科杂志， 2022，61(5) ： 480-487.

[2]Cowan AJ， Green DJ， Kwok M， Lee S， Coffey DG， Holmberg LA， Tuazon S， Gopal AK， Libby EN. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma： A Review. JAMA. 2022 Feb 1；327(5)：464-477.

[3] Li S， Gong T， Kou C， Fu A， Bolanos R， Liu J. Clinical Outcomes Associated With Chronic Kidney Disease in Elderly Medicare Patients With Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 Jun；21(6)：401-412.e24.