WCLC 2023：Dato-DXd联合度伐利尤单抗模式在NSCLC一线治疗中展示巨大潜力（TROPION-Lung04研究）

2023年WCLC大会于9月9日至12日在新加坡举行，汇聚国际肺癌领域专家、学者和医疗专业人士，共同探讨肺癌领域的最新进展、研究成果和临床实践。通过丰富的专题报告、研讨会、海报展示和互动讨论，为与会者提供了一个全面了解肺癌领域最新动态和未来趋势的机会。

TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，主要表达于上皮细胞，在胚胎发育中扮演重要角色。TROP2在肺癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中高表达，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，并且其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌中观察到TROP2表达[1,2]，提示TROP2有望成为治疗NSCLC的重要分子靶点。

靶向TROP2 ADC是NSCLC领域的一个热点话题，多项探索TROP2 ADC联合治疗模式的临床试验在2023年WCLC大会中亮相[3,4]，或将为晚期/转移性NSCLC提供一线治疗新选择。

TROPION-Lung04是一项多中心、开放标签、剂量递增/确认和剂量扩展的Ⅰb期研究，旨在6个队列中评估Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在无可靶向基因改变的初治或经治晚期/转移性NSCLC的安全性和有效性。本次WCLC大会首次报告了队列1-4的中期分析结果。

该研究纳入了≥18岁、ECOG PS为0/1、经组织学/细胞学确诊为晚期/转移性NSCLC，且无可靶向基因改变的患者。其中，队列1的患者和队列2的1例患者接受了≥1种含铂化疗方案和抗PD-1/PD-L1治疗，其他患者为初治或既往接受过≤1线全身化疗且未使用过免疫治疗。患者接受Dato-DXd（4 mg/kg，队列1/3；6 mg/kg，队列2/4）+度伐利尤单抗（1120 mg，所有队列）+至多4个周期的卡铂（AUC 5，队列3/4），Q3W，直至疾病进展 (RECIST v1.1)或出现不可接受的毒性。该研究的第一部分为剂量探索阶段，采用3‒6例患者的mTPI-2设计。根据观察到的剂量限制毒性（DLT），开放第二部分（剂量扩展，队列3为按需递减队列）。主要终点是安全性/耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）和研究者评估的疾病控制率（DCR）（RECIST v1.1）。

截止2023年03月06日，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）共有38例患者可评估疗效。由于队列1第1部分（n=5）完成且无DLT，开放队列2第1部分（n=3）。由于队列2中无DLT，跳过队列3，并开放队列4第1部分（n=6）。队列2（双联）和队列4（三联）的剂量扩展部分均未观察到DLT。

在队列2/4中，肿瘤细胞PD-L1表达<1%、1‒49%和≥50%的患者比例分别为31.6%/42.9%、31.6%/21.4%和36.8%/35.7%。队列2/4的中位治疗周期数为8.0/8.5；截止2023年03月06日，31.6%/50.0%的患者正在接受治疗。未发生给药相关死亡。

图2. TROPION-Lung04研究的安全性结果

在一线治疗时，6 mg Dato-DXd双联组（队列2，n=14）的ORR为50.0%[7例经证实的部分缓解（PR）]，DCR为92.9%；而三联组（队列4，n=13）中，ORR为76.9%（9例经证实的PR，1例在DCO后证实的PR），DCR为92.3%。总人群中，双联组和三联组的ORR分别为47.4%和71.4%。在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解，且三联治疗的缓解率通常高于二联治疗。

图3. TROPION-Lung04研究的肿瘤缓解结果

图4. TROPION-Lung04研究队列2和队列4的瀑布图

从研究进展来看，Dato-DXd已经率先在Ⅲ期研究中验证其卓越疗效和可控的安全性。后续布局多项研究将其治疗线数前移或探索联合用药模式，积极拓展NSCLC获益人群边界，以期覆盖更广泛人群，惠及更多患者。综合而言，Dato-DXd在NSCLC的适应症布局具有全球领先优势，有望引领TROP2靶向ADC药物研发赛道，开启肺癌TROP2 ADC元年。同时也期待更多TROP2 ADC在NSCLC领域取得新的突破，为更多患者带来治疗新选择和希望。

总体而言，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期/转移性NSCLC中表现出可耐受且可管理的安全性特征，与单个药物的已知特征一致。并且抗肿瘤活性较为显著，支持该联合方案在初治/经治且无可靶向基因组改变晚期/转移性NSCLC的后续探索和应用。

参考文献：