《JAMA Neurology》：雷夫利珠单抗治疗成人肌萎缩性侧索硬化症的疗效和安全性

肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种罕见的神经退行性疾病，主要表现为上下运动神经元的广泛变性和死亡，导致骨骼肌进行性无力和萎缩，患者最终会失去行动、说话、进食和呼吸的能力。

目前美国食品和药物管理局（FDA）批准的减缓ALS进展的药物有利鲁唑、依达拉奉、牛磺酸二醇和苯基丁酸钠，但仍然需要更有效的治疗方法。现有的ALS治疗是基于症状的支持性和姑息性治疗，其中免疫失调和神经炎症可能是ALS发病的潜在机制，补体抑制治疗是合理的靶点，补体组分5（C5）裂解活性片段（C5a和C5b）在ALS患者血浆中水平升高。在ALS动物模型中，C5a受体在运动神经元死亡周围区域上调，使其抑制可延长生存期并改善了运动功能，提示神经元C5a-C5a受体信号的扩增可能与ALS疾病的进展有关。

雷夫利珠单抗Ravulizumab是一种人源化单克隆抗体，与C5.⁸高亲和力结合。雷夫利珠单抗在多种补体介导疾病的3期试验中实现了对C5的即时、完全和持续抑制，在包括全身型重症肌无力、发作性夜间蛋白尿、非典型溶血性尿毒症和视神经脊髓炎谱系障碍等疾病均显示出疗效，同时也证明了可接受的安全性。

此次国外研究团队在《JAMA Neurology》杂志报告了补体抑制(CHAMPION)-ALS试验的3期研究结果，该试验旨在评估雷夫利珠单抗治疗成人ALS患者的有效性和安全性。

此项双盲、安慰剂对照、平行组、多国、随机3期临床试验于2020年3月30日-2021年10月17日在17个国家的81个ALS专业中心进行。

研究纳入标准为体重 40 kg或以上，满足EI Escorial诊断标准，研究前评估修订肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS-R)进展评分每月最低-0.3分。

研究干预措施包括使用安慰剂或每8周以体重为基础静脉注射雷夫利珠单抗直到第42周，参与者可以继续进行标准治疗。研究主要终点是基于功能和生存综合评估(CAFS)的第50周ALSFRS-R评分与基线的变化。

研究结果显示共有382名受试者按2:1随机分配接受雷夫利珠单抗治疗(n = 255;平均[SD]年龄58.6[10.6]岁;女性94例[36.9%]和男性161例[63.1%])或安慰剂(n = 127;平均[SD]年龄58.0[11.0]岁;女性58例(45.7%)，男性69例(54.3%))。

研究中期分析显示，治疗组和安慰剂组在第50周观察到的ALSFRS-R评分与基线相比的平均变化为- 14.67分(SE, 0.89分;95% CI， - 16.42至- 12.91分)，- 13.33分(SE, 1.22分;安慰剂组的95% CI，−15.72至−10.93分)，组间无显著差异(平均[SE]差异，−1.34[1.46]分;95% CI，−4.21至1.53分)。基于这些数据，该试验因无效而终止。第50周的初步分析显示，两组患者的CAFS无显著差异(平均[SE]，5.5[10.8]分;95% CI，−15.7至26.6分;P = 0.61)。雷夫利珠单抗(204名参与者[80.0%])和安慰剂(108名参与者[85.0%])治疗后出现不良事件的总体发生率相似。

该试验表明，雷夫利珠单抗抑制终末补体C5并不能减缓ALS患者的功能下降，而且雷夫利珠单抗和安慰剂的安全性相似。目前仍迫切需要高效、创新的治疗方法来减缓ALS患者的功能衰退和延长生存期。

参考文献：

Genge Angela,van den Berg Leonard H,Frick Glen et al. Efficacy and Safety of Ravulizumab, a Complement C5 Inhibitor, in Adults With Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA Neurol, 2023.