极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

极长链酰基辅酶A脱氢酶（very long-chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）缺乏症是一种较罕见的遗传代谢病，由于线粒体内长链脂肪酸β氧化障碍导致能量代谢缺陷，为常染色体隐性遗传病。患者临床表现复杂，可在新生儿至成年发病，导致心肌病、脂肪肝、脑病、肌病等多系统损害，急性期合并低酮症性低血糖、代谢性酸中毒等代谢紊乱，病死率很高。如能及时诊断，避免饥饿、疲劳及应激状态，可能预防发病，改善预后，提高患者生存率和生活质量。 2018年5月11日，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

一、一般概述

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）是一种罕见的脂肪酸代谢遗传疾病，以常染色体隐性模式传播。当分解某些非常长链脂肪酸所需的酶缺失或无法正常工作时，就会发生这种情况。 VLCAD 是一种称为脂肪酸氧化 (FOD) 疾病的代谢疾病。过去，长链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症 (LCAD) 的名称被用于一种此类疾病，但今天很明显，所有曾经被认为是 LCADD 的病例实际上都是 VLCADD。

脂肪酸的分解发生在每个细胞的线粒体中。线粒体是在细胞质中发现的小而明确的结构，其中能量由复杂物质分解成更简单的物质（线粒体氧化）产生。

经典地，已经描述了两种形式的 VLCADD：一种是早发的严重形式，如果未被识别和诊断，可能导致心肌极度虚弱（心肌病）并危及生命，以及一种迟发的较温和形式其特点是反复发作的低血糖（低血糖）。实际上，患者可能会出现多种症状，最好将这种疾病视为一个连续体。自从使用串联质谱技术扩展的新生儿筛查计划问世以来，美国大多数 VLCAD 婴儿都被检测到新生儿期。

二、症状与体征

患有早发性 VCADAD 的儿童在出生后数天或数周内出现症状。这些婴儿表现出低血糖（低血糖）、易怒和精神萎靡（嗜睡）的迹象。血氨水平也可能很高。婴儿也有心肌无力（心肌病）、心律失常和心肺衰竭的风险。类似的症状可能在生命的最初几个月内的任何时候出现。心肌病在婴儿期并不常见，但在出现时可能会危及生命。低血糖症的发生率随着年龄的增长而降低，并且在大约 6 岁之后并不常见。在这个年龄之后，肌肉症状占主导地位，包括周期性发作的疼痛、疲劳和/或伴有活动或其他轻微疾病的肌肉分解（横纹肌溶解症）。一些患者可能在青春期早期出现首发症状。心肌病和心律失常可发生在任何年龄。

与 VLCAD 相关的低血糖症在血液中很少或没有酮体积累（低酮症低血糖症）时发生。 （酮体是通常由肝脏中的脂肪酸代谢产生的化学物质。）血液化学物质的模式非常复杂，血液中不寻常的酸浓度也很高。如果怀疑 VLCAD，将检查患者的血液或尿液是否存在这些模式。然而，由于低血糖通常发生在其他症状之后，因此家庭血糖监测通常没有用。

任何年龄的受影响个体都有出现血液和身体组织中酸水平反复升高的风险（代谢性酸中毒）；突然停止呼吸（呼吸骤停）甚至心脏骤停。如果没有及时、适当的治疗，这种急性发作可能会导致潜在的危及生命的并发症。 （有关更多信息，请参阅下面的标准疗法。）

VLCADD 缺乏的个体可能有脂肪沉积（脂肪浸润）和肝脏异常扩大（肝肿大）；肌张力差（肌张力低下）；和/或心肌病的证据。例如，心脏可能出现异常增厚（肥大）或伸展和扩大（扩张）（即肥厚型或扩张型心肌病）。心肌病可能导致心脏收缩力减弱，通过肺部和身体其他部位的血液循环效率降低（心力衰竭），各种相关症状将取决于病情的性质和严重程度，患者年龄等因素。

三、病因

VLCAD 缺乏症以常染色体隐性遗传方式遗传。文献中关于长链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症 (LCAD) 的原始报告是错误的，并且所有先前发表的 LCAD 缺乏症病例均已显示为 VLCAD 缺乏症。

ACADVL 基因位于 17p13.1，长约 5.4kb，含 20 个外显子，编码 655 个氨基酸，已报道突变 270 种。极长链酰基辅酶 A 脱氢酶(VLCAD) 为线粒体脂肪酸 β 氧化过程第 1 步的关键酶，催化含 14~18 个碳的不同长度碳链的脂酰基辅酶 A 脱氢。其辅酶为黄素腺嘌呤二核苷酸，由黄素腺嘌呤二核苷酸接受脱氢产生的氢原子进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生 ATP 供能。VLCAD 在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达， 可催化长链酯酰辅酶A产生烯酯酰辅酶A，再在烯酯酰辅酶A 水化酶、羟酯酰CoA 脱氢酶、酮酯酰 CoA 硫解酶这三个酶的作用下共同完成长链脂肪酸的β 氧化过程，每次长链脂肪酸的 β氧化过程生成 1 个乙酰辅酶 A 和 2 个碳原子的脂酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 可参与三羧酸循环进行氧化磷酸化供能，也可在肝脏形成酮体，在运动、饥饿、应激等情况下产生能量。VLCAD 缺陷将导致体内长链脂肪酸代谢障碍，长链脂肪酸(主要为 C14-C20 酯酰辅酶 A) 不能氧化分解供能，同时蓄积在细胞内对心肌、骨骼肌、肝脏等产生毒性作用，导致一系列的临床症状和体征。

遗传疾病是由来自父亲和母亲的染色体上特定性状的基因组合决定的。

所有个体都携带一些异常基因。近亲（近亲）的父母比无关父母携带相同异常基因的可能性更高，这增加了患隐性遗传疾病的孩子的风险。

如上所述，VLCADD 是一种脂肪酸代谢的遗传性疾病。代谢紊乱是由称为酶的特定蛋白质的异常结构和功能引起的。酶是加速身体化学反应的蛋白质。酶是复杂的蛋白质，必须以非常精确的方式折叠，才能完成加速特定化学反应的工作，从而促进新陈代谢。

四、流行病学

VLCADD 最初于 1992 年被描述，现在被认为具有 1:40,000 婴儿的发病率。 引入足跟棒串联质谱法对新生儿 VLCAD 进行早期诊断显着增加了检出该疾病的婴儿数量。

发病率在国外不同人种之间为 1/100 000~1/30 000，报道欧美国家的发病率约为 1/85 000， 国内无流行病学数据。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 VLCAD 的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断：

还有几个其他基因参与长链脂肪酸氧化，这些基因与 VLCAD 中看到的症状重叠。这些包括长链酰基辅酶A脱氢酶或完全线粒体三功能蛋白缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶1和2缺乏症以及肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症。所有这些都以常染色体方式遗传。

中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCADD）被认为是最常见的脂肪酸氧化障碍。它的特点是缺乏一种作用于中等链长脂肪酸的酶。在婴儿期或儿童早期，受影响的个体通常开始经历由长时间禁食引起的急性、反复发作。发作的特征可能是血液和身体组织中的酸水平升高（代谢性酸中毒）、低酮性低血糖、呕吐、嗜睡、昏迷和/或心肺骤停。其他发现可能包括肝脏脂肪浸润、继发性肉碱缺乏、尿液中某些有机酸水平升高以及其他异常。 MCAD缺乏症作为常染色体隐性遗传。

戊二酸尿症 II (GA II) 是一种代谢紊乱，其特征是缺乏两种酶中的任何一种，这些酶允许酰基辅酶 A 脱氢酶（电子转移黄素蛋白或电子转移黄素蛋白脱氢酶）再循环，或参与核黄素摄取进入细胞或代谢进入细胞的酶。黄素腺嘌呤二核苷酸。症状和发现可能是可变的，疾病严重程度的降低似乎与症状发作时的年龄增加有关。在新生儿期，相关异常可能包括代谢性酸中毒、低血糖、尿液中多种有机酸水平升高、“汗脚”的异常气味、肌张力差（肌张力低下）、肝脏肿大（肝肿大）、心肌病、和昏迷。在其中一些情况下，受影响的婴儿还可能有面部异常和肾脏中的多个囊肿。迟发性疾病可能与以低酮症低血糖、代谢性酸中毒、嗜睡、昏迷、继发性肉碱缺乏和/或其他相关异常为特征的禁食诱发的发作有关。戊二酸尿症 II 以常染色体隐性遗传模式遗传。

Reye 综合征是一种罕见的疾病，主要影响大约 4 至 12 岁的儿童。在某些情况下，Reye 综合征最初被怀疑存在于患有脂肪酸氧化障碍（包括 VLCADD）的婴儿或儿童中。 Reye 综合征的主要特征是肝脏中脂肪的快速积累以及大脑突然发炎和肿胀（急性脑病）。相关症状和发现可能包括突然发作的严重、持续呕吐；血液中某些肝酶水平升高（肝转氨酶）；严重的迷失方向；大脑中不受控制的电干扰发作（癫痫发作）；和昏迷。病情原因不明。然而，在患有某些病毒性疾病，特别是上呼吸道感染（例如乙型流感）或在某些情况下，儿童或青少年使用含有阿司匹林的药物（水杨酸盐）时，Reye 综合征的发作似乎存在关联。 ，水痘（水痘）。由于使用含阿司匹林的药物与雷氏综合征的发展之间可能存在关联，因此建议对受流感或水痘等病毒感染的婴儿、儿童、青少年和年轻人避免使用此类药物。

心肌病型VLCADD 需和系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ(CPT Ⅱ) 缺乏、长链 3- 羟基酰基辅酶 A 脱氢酶 / 三功能蛋白缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基 -CoA 脱氢酶缺乏症相鉴别。

2. VLCAD 缺乏症的肝型可能具有类似中链酰基辅酶 A 脱氢酶(MCAD) 缺陷的临床特征，或与电子转移蛋白(ETF)/ETF 泛醌(辅酶 Q) 氧化还原酶缺陷相似，从而导致多种酰基 -CoA 脱氢酶缺乏症，但生化表型不同。

3. 间歇性横纹肌溶解症可以是 McArdle 病、CPT Ⅱ缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、肌病也可见到横纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等。

六、诊断

可以根据全面的临床评估诊断 VLCAD；识别特征性发现（例如，低酮症性低血糖、严重的骨骼肌无力、心脏扩大）；各种专门测试的结果，包括对各种样本进行的分析，例如尿液、血液、肌肉、肝组织、皮肤细胞（培养的成纤维细胞）和/或白细胞（白细胞）。为了确定家庭过去是否发生过婴儿猝死 (SID) 事件，全面而完整的家族史尤为重要。一项估计是，在新生儿筛查出现之前，VLCAD 缺陷占所有 SIDS 死亡人数的 5%。

在患有该疾病的个体中，尿液有机酸分析通常显示酮体减少或缺失以及某些二羧酸水平升高（即二羧酸尿症，例如 C6-C10、C12-C14 二羧酸增加）。在某些情况下，肌酸磷酸激酶 (CPK) 的血液水平可能会升高，并且尿液中出现异常的肌红蛋白（肌红蛋白尿）。

肝组织小样本的切除（活检）和显微镜评估也可能揭示脂肪浸润和线粒体的结构变化，尽管这对于临床诊断不是必需的。此外，与心肌病相关的心脏异常扩大（心脏肥大）在胸部 X 线检查中可能很明显。

产前诊断可通过对培养细胞或从羊水中或在绒毛膜绒毛取样 (CVS) 期间获得的细胞进行酶测量来获得。 （通过羊膜穿刺术，取出并分析发育中胎儿周围的液体样本，而 CVS 涉及从部分胎盘中取出组织样本。）

诊断流程

七、治疗

疾病管理和治疗主要针对预防和控制急性发作。新生儿在前 6 个月大的禁食时间不应超过 4 小时（包括夜间）。在接下来的 6 个月大时，这可以逐渐增加到 8 小时，然后在 3 岁后 8-12 小时。其他预防措施包括保持低脂肪、高碳水化合物的饮食，并经常喂食（即，保持一段时间禁食到最低限度）。其他建议包括使用低脂营养补充剂和中链甘油三酯（例如 MCT 油）。补充肉碱（Carnitor）有些争议，大多数代谢医生会等到肉碱缺乏的实验室证据出现后再开处方。过去有时推荐的核黄素似乎没有益处。

VLCADD 总的治疗原则是避免空腹，给予高糖类和低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯(medium chain triglycerides，MCT)，对症处理及预防和治疗并发症。

1. 避免空腹  频繁喂养可作为一种简单有效的预防措施，为机体提供足够的热量和能量，防止过多的脂肪动员。新生儿期一般间隔 3 小时喂养一次；<6 个月婴儿间隔 4 小时；6~12 个月婴儿夜间可间隔 6~8 小时；1~7 岁的儿童白天间隔 4 小时，夜间可延长至10 小时喂养；而成年人一般间隔 8 小时(4~12 小时)。可在夜间或紧张活动时给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受，生玉米淀粉可持续释放葡萄糖，减少低血糖发生和脂肪的分解动员。

2. 合理饮食和 MCT 的使用  饮食结构应以糖类为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但必须保证必需脂肪酸的摄入，同时要提供足够的蛋白质。一般健康婴儿脂肪摄入占总热量的 40％ ~50％，学龄儿童占 30％ ~35％。有症状的 VLCADD 患者脂肪摄入占总热量的 25％ ~30％，尤其注意限制长链脂肪酸和补充 MCT。心肌病型患儿，MCT 比例应占总脂肪摄入的 90％，而长链脂肪酸占 10％。1 岁内患儿宜选用最富含 MCT 的配方奶80％脂肪为 MCT)，这样的饮食可逆转心肌病型患者心肌的病理改变；1 岁后患儿应限制长链脂肪酸摄入不超过总热量 10％，MCT 提供总热量的 20％。肝型和肌病型 1 岁以内患儿可选用富含 MCT 的配方奶(50％脂肪为 MCT) 或最富含 MCT 的配方奶；1 岁以后推荐选择有利于“心脏健康”饮食。一般脂肪中 50％来自长链脂肪酸，50％来自 MCT。MCT 的辛酸、癸酸等无糖异生作用，虽其中的甘油可异生为葡萄糖，但产生量少，不能满足反复发作低血糖患者的需要。MCT 可明显改善脂肪酸氧化障碍中心肌和骨骼肌症状等；当VLCADD 患者处于代谢紊乱时，补充 MCT 并不能阻止肝脏的损害，甚至补充过多 MCT 会加重线粒体的氧化应激。

3. 左卡尼汀  对于左卡尼汀补充治疗脂肪酸 β 氧化障碍疾病一直存有争议。在VLCADD 中，由于极长链脂肪酸的 β 氧化通路受阻，而导致线粒体内过多的长链脂肪酸蓄积，这些脂肪酸则需与游离肉碱结合，形成酰基肉碱转运出线粒体，这将造成血中游离肉碱的缺乏，故补充肉碱可以维持血中游离肉碱水平稳定。一般给予 50~100mg/(kg·d)。左卡尼汀配合饮食治疗可以明显缓解 VLCADD 患者的心功能异常。短期应用可以促进酮体生成和减少空腹低血糖的发生，但过多则促进长链酰基肉碱的生成和蓄积，对机体产生毒性作用。Primassin 等通过建立 VLCADD 小鼠模型研究发现，补充肉碱并不能阻止肌肉中游离肉碱降低，尤其在运动后，反而造成骨骼肌中大量酰基肉碱蓄积和毒性作用。

4. 如果因急性发作住院，治疗可能需要及时静脉注射葡萄糖（10% 葡萄糖）和必要时额外的支持措施。

5. 其他治疗  对于反复低血糖发作的患者可以静脉注射葡萄糖以纠正低血糖症状。有研究发现，过氧化物酶体增殖激活受体 α 的激活剂苯扎贝特(bezafibrate) 能提高 VLCADD 细胞的脂肪酸氧化能力，并提高 VLCADD 患者细胞中VLCAD mRNA 及蛋白的表达量，通过上调基因表达来提高突变体蛋白的酶活性，同时苯扎贝特还能减少具有毒性作用的长链酰基肉碱的生成。文献报道肌松剂丹曲洛林钠盐(dantrolenesodium) 对伴有肌痛性痉挛、肌强直、横纹肌溶解的成年 VLCADD 患者具有良好的效果，主要机制是丹曲洛林钠盐能够结合骨骼肌肌浆网的主要 Ca2+ 释放通道Ryandonine 受体，限制 Ca2+ 从肌质网／肌浆网中释放，并阻止细胞内 Ca2+ 持续升高及 Ca2+ 升高引起的线粒体功能异常等；还可作用于神经肌肉接头使兴奋 - 收缩耦联中断，以达到治疗目的。

6. 应向所有受影响个体的家庭提供遗传咨询。此外，如上所述，兄弟姐妹的诊断测试对于帮助检测和适当管理病情至关重要。这种疾病的其他治疗是对症治疗和支持治疗。

八、研究中治疗

目前正在进行一项关于用三庚酸甘油酯治疗 VLCADD 的临床试验，三庚酸甘油酯是一种人造脂肪，可替代饮食中的 MCT 油。 迄今为止发表的研究表明，在接受三庚酸甘油酯治疗的患者中，葡萄糖控制得到改善，横纹肌病发作减少。 心肌病也得到改善。 在撰写本文时，它正在审查以供食品和药物管理局批准。

苯扎贝特是一种最初开发用于降低血液胆固醇的实验性药物。 巧合的是，它被证明可以增加细胞中 VLCAD 蛋白的数量。 已经发表了有限的临床研究来研究苯扎贝特在 VLCAD 缺乏症中的使用，但没有正在进行的临床试验。 Reneo Pharmaceuticals（REN-01，称为 PPAR delta 剂）的一种更有效的增加脂肪酸氧化作用的药物正在临床试验中。

九、罕见病信息登记

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参考资料：

Schiff M, Mohsen AW, Karunanidhi A, McCracken E, Yeasted R, Vockley J. Molecular and cellular pathology of very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab. 2013;109(1):21-7.

Shigematsu Y, Hirano S, Hata I, et al. Selective screening for fatty acid oxidation disorders by tandem mass spectrometry: difficulties in practical discrimination. J Chromatograph B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003;792:63-72.

Kluge S, Kuhnelt P, Block A, et al. A young woman with persistent hypoglycemia, rhabdomyolysis, and coma: recognizing fatty acid oxidation defects in adults. Crit Care Med. 2003;31:1273-76.

Spiekerkoetter U, Tenenbaum T, Heusch A, et al. Cardiomyopathy and Pericardial Effusion Point to a Fatty Acid b-Oxidation Defect after exclusion of an Underlying Infection. Pediatr Cardiol. 2003;24:295-97.

Solis JO, Singh RH. Management of fatty acid oxidation disorders: a survey of current treatment strategies. J Am Diet Assoc. 2002;102:1800-03.

Wilcox RL, Nelson CC, Stenzel P, et al. Postmortem screening for fatty acid oxidation disorders by analysis of Guthrie cards by tandem mass spectrometry in sudden unexpected death in infancy. J Pediatr. 2002;141:833-36.

Boles RG. Very long-chain acyl CoA dehydrogenase deficiency in an infant presenting with massive hepatomegaly. J Inherit Metab Dis. 2002;25:315-16.

Gregersen N, Andresen BS, Corydon MJ, et al. Mutation analysis in mitochondrial fatty acid oxidation defects: Exemplified by acyl-CoA dehydrogenase deficiencies, with special focus on genotype-phenotype relationship. Hum Mutat. 2001;18:169-89.

Marsden D, Nyhan WL, Barshop BA. Creatine kinase and uric acid: early warning for metabolic imbalance resulting from disorders of fatty acid oxidation. Eur J Pediatr. 2001;160:599-602.

Wood JC, Magera MJ, Rinaldo P, et al. Diagnosis of very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency from an infant’s newborn screening card. Pediatrics. 2001;108:E19.

Touma EH, Rashed MS, Vianey-Saban C, et al. A severe genotype with favorable outcome in very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency . Arch Dis Child. 2001;84:58-60.

Zytkovicz TH, Fitzgerald EF, Marsden D, et al. Tandem mass spectroscopic analysis for amino, organic and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a two-year summary from the New England Newborn Screening Program. Clin Chem. 2001;47:1945-55.

Gregersen N. Andresen BS, Bross P. Prevalent mutations in fatty acid oxidation disorders: diagnostic considerations. Eur J Pediatr. 2000;159 Suppl 3:S213-18.

Gregersen N, Bross P, Jorgensen MM, et al. Defective folding and rapid degradation of mutant proteins is a common disease mechanism in genetic disorders. J Inherit Metab Dis. 2000;23:441-47.

Roe CR, Wiltse HE, Sweetman L, et al. Death caused by perioperative fasting and sedation in a child with unrecognized very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. J Pediatr. 2000;136:397-99.

Scholte HR, Van Coster RN, de Jonge PC, et al. Myopathy in very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: clinical and biochemical differences with fatal cardiac phenotype. Neuromuscul Disord. 1999;9:313-19.

Baby’s First Test: Very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. 2015. Available at: http://www.babysfirsttest.org/newborn-screening/conditions/very-long-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency Accessed October 21, 2019.

Vianey-Saban C. Acyl-CoA dehydrogenase, very long chain, deficiency of. Orphanet. Last update: February 2014. Available at: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=26793 Accessed October 21, 2019.

McKusick VA, ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). The Johns Hopkins University. Entry Number: 201475; Last Update: 10/19/2017.Available at: http://www.omim.org/entry/201475?search=201475&highlight=201475 Accessed October 21, 2019.