Lancet Oncol：伊布替尼+利妥昔单抗对比FCR治疗初治CLL的FLAIR研究中期结果

该研究为开放标签、随机、对照、3期研究，纳入英国101家中心的初治CLL/SLL患者，要求fit足以接受FCR治疗，其他主要入组条件包括18-75岁、ECOG≤2、根据IWCLL需要治疗、进展性 A 期 CLL 患者（定义为根据 IWCLL 标准需要治疗但仍定义为 Binet A 期的活动性疾病患者）。

患者1:1随机接受伊布替尼+利妥昔单抗或FCR治疗。在无疾病进展或需要停药的毒性的情况下，每28天重复氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗，共6个周期：在每个周期的前5天，氟达拉滨口服给药剂量为24 mg/m²，环磷酰胺口服给药剂量为150 mg/m²/天；利妥昔单抗在周期1第1天静脉给药375 mg/m²，在周期2-6第1天静脉给药500 mg/m²。按照利妥昔单抗给药方案口服伊布替尼 420 mg/天，然后给予伊布替尼6年，直至达到MRD停止规则、毒性需要停止或疾病进展，以先发生者为准。MRD停止规则：从12个月评估开始，患者每6个月在外周血中测量一次MRD。获得MRD阴性后，计算从随机化至首次MRD阴性的时间，并在停止治疗前继续相同时间的治疗。在首次MRD阴性后3个月通过外周血检查持续MRD阴性，并在6个月后进行骨髓穿刺和外周血检查，以确认停药。

在基线时进行FISH和 IGHV 突变状态分析，并通过高灵敏度多参数流式细胞术评估外周血和骨髓中可测量的残留病灶（0.001%，1×10-5）。

患者

771例患者随机分配（图1），其中385例患者接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗，386例患者接受伊布替尼和利妥昔单抗治疗。

组间患者和疾病特征平衡良好（表1）。中位年龄为62岁，565例 (73%) 为男性，206例 (27%) 为女性，507例 (66%) 为 WHO 体能状态为0。771例患者中的6例 (1%) 携带 17p 缺失（FCR组385例患者中的3例 [1%] 和伊布替尼和利妥昔单抗组386例患者中的3例 [1%]）。

生存期

对于主要分析，伊布替尼和利妥昔单抗组386例患者中的59例 (15%) 和FCR组385例患者中的118例 (31%) 发生疾病进展或死亡。中位随访53个月，伊布替尼和利妥昔单抗组未达到中位PFS，FCR组为67个月（HR=0.44；p<0.0001；图2A）；4年PFS率分别为85.6%和 73.0%。

在亚组分析中，在大多数亚组中观察到伊布替尼和利妥昔单抗的PFS获益（图3），各亚组内无显著异质性。在 IGHV 未突变患者中，伊布替尼和利妥昔单抗组的PFS显著优于FCR组(HR=0.41；p<0.0001)，但在 IGHV 突变 CLL 患者（HR=0.64；p=0.15）或子集2（HR=0.30；p=0.19）中无显著差异。同样，在 ATM 缺失 (HR=0.29；p=0.0010) 或正常核型（HR=0.38-0.69；p=0.0010）患者中，伊布替尼和利妥昔单抗的PFS也显著优于FCR，但12三体综合征（HR=0.47；p=0.13）或 13q 缺失（HR=0.62；p=0.093）无显著差异。

伊布替尼和利妥昔单抗组386例患者中31例 (8%) 死亡，FCR组385例患者中29例 (8%) 死亡，两组均未达到中位总生存期，4年总生存率分别为92.1%和93.5%，未观察到总生存期差异（HR=1.1；p=0.96；图2B）。

MRD评估

在随机分组后9个月，伊布替尼和利妥昔单抗组386例患者中有15例 (3.9%) 达到MRD阴性，而FCR组385例患者中有213例 (55.3%)；但在整个治疗期间，伊布替尼和利妥昔单抗组外周血中MRD阴性累积发生率持续增加，而FCR组未增加。FCR组46%和利妥昔单抗联合伊布替尼组4%在试验期间任何时间骨髓均为MRD阴性；同样，两组分别有75%和10%在试验期间的任何时间外周血均为MRD阴性。根据最小化因素年龄组、性别和 Binet 分期校正的 logistic 回归模型显示，伊布替尼和利妥昔单抗与FCR的比值比在骨髓中为0.04(p<0.0001)，在外周血中为0.04(p<0.0001)。骨髓 logistic 回归模型失拟 (p=0.0090)，这符合预期，因为骨髓MRD阴性患者数量较少；但外周血 logistic 回归模型与数据拟合良好 (p=0.69)。

FCR组至首次骨髓MRD阴性的中位时间为9.1个月，而伊布替尼和利妥昔单抗组未达到（图4A）。同样，至外周血首次MRD阴性的中位时间分别为8.3个月和未达到（图4B）。

缓解情况

在随机分组后9个月，FCR组的385例患者中有233例 (61%) 达到完全缓解，伊布替尼和利妥昔单抗组的386例患者中有81例 (21%) 达到完全缓解；与FCR组相比，伊布替尼和利妥昔单抗组达到完全缓解的校正比值比为0.17（p<0.0001)。同样，在随机化后9个月，分别有88%和91%达到总体缓解；与FCR组相比，伊布替尼和利妥昔单抗组达到总体缓解的校正比值比为1.41(p=0.15)。FCR组无患者达到部分缓解伴淋巴细胞增多，而伊布替尼和利妥昔单抗组有60例患者 (16%)。

在亚组分析中，伊布替尼和利妥昔单抗对 IGHV 未突变 CLL 患者（FCR组：110/193 [57%]；伊布替尼和利妥昔单抗：41/194 [21%]）和 IGHV 突变 CLL 患者（分别为91/147 [62%]和27/148 [18%]）完全缓解的影响相似。同样，伊布替尼和利妥昔单抗对 IGHV 未突变 CLL 患者（FCR组167/193[87%]；伊布替尼和利妥昔单抗176/194[91%]）和 IGHV突变CLL 患者（130/147 [88%]和134/148 [91%]）总体缓解的影响也相似。

安全性

两组最常见的死亡原因是非血液学恶性肿瘤。FCR组29例死亡中的2例 (7%) 被认为很可能与治疗相关，伊布替尼和利妥昔单抗组30例死亡中的3例 (10%) 被认为很可能与治疗相关（治疗相关MDS-AML [n=2]、急性心力衰竭和缺血性心脏病 [n=1]，腹膜后出血（[n=1]，感染 [n=1]）。FCR组中有7例患者发生MDS或AML，而伊布替尼和利妥昔单抗组中有1例；分别有4例和3例患者发生 Richter 征转化。FCR组中其他确诊癌症的4年累积发生率也高于伊布替尼和利妥昔单抗组（17.3% vs 7.4%；HR=0.46）；其他确诊癌症的总发生率为5.0/100患者年和2.3/100患者年。

FCR组11例患者（378例接受治疗的患者中，3%）死于全因感染，而伊布替尼和利妥昔单抗组4例患者（384例接受治疗的患者中，1%）死于全因感染；各有3例患者死于COVID-19，5例患者在推出 COVID-19 疫苗前死亡，1例患者仅接种首剂疫苗。

FCR有2例 (0.5%) 不明原因猝死或心源性死亡，伊布替尼和利妥昔单抗组有8例 (2%)。与FCR组相比，伊布替尼和利妥昔单抗组中不明原因猝死或心源性死亡的发生率（/100人年）更高，分别为0.5和0.1，这一事后估计与伊布替尼其他报告结果相似。研究中3例患者的尸检详情可用。Fine-Gray 回归的相应校正 HR 为3.8(p=0.092)，其中其他死亡（包括归因于 CLL 的死亡）被指定为竞争风险。在伊布替尼和利妥昔单抗组，与未接受高血压或心脏疾病药物治疗的患者相比，在研究入组时正接受治疗的患者发生不明原因猝死或心源性死亡的相对风险为18.1(p<0.0001)。具体而言，与未使用 ACE 抑制剂的患者相比，研究入组时使用 ACE 抑制剂的患者的相对风险为17.9(p<0.0001)；考虑其他类别的抗高血压药物时，β受体阻滞剂的风险显著升高，而血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂的风险未升高。在数据锁定日期或具有相似结果的事件时，对紧急心脏疾病、高血压或高血压治疗进行了相似的分析。FCR组研究入组时因高血压或心脏疾病而接受药物治疗的患者或在研究入组时报告接受 ACE 抑制剂治疗的患者均未发生不明原因猝死或心源性死亡，因此无法估计伊布替尼和利妥昔单抗与FCR相比在这些人群中的相对风险。潜在风险因素（既存心脏疾病、高血压或高血压治疗）对严重心脏不良事件的影响的探索性分析结果不显著。

FCR组279例患者 (74%) 接受了6个周期治疗，伊布替尼和利妥昔单抗组373例患者 (97%) 接受了6个周期的利妥昔单抗治疗。FCR组的275例患者 (75%) 和伊布替尼和利妥昔单抗组的189例患者 (49%) 进行了剂量调整，包括减量、延迟和遗漏。伊布替尼和利妥昔单抗组174例患者 (45%) 在随机化后12个月内调整剂量，109例患者 (28%) 在随机化后12-24个月调整剂量，FCR组95例患者（28%）调整剂量，伊布替尼和利妥昔单抗组63例患者 (16%) 退出试验治疗。

在完成至少一剂研究治疗的762例患者中评估了不良事件，随机化后1年内发生的最常见3-4级不良事件为白细胞减少（FCR组203/378 [54%]，伊布替尼和利妥昔单抗组55/384 [14%]）和贫血（14%和3%；见表2，需注意不良事件按首字母排序而非发生率），任何级别的常见不良事件为疲乏（52%和43%）和白细胞减少（64%和21%）。FCR组4例 (1%) 患者和伊布替尼和利妥昔单抗组104例 (27%) 患者发生瘀伤或出血，分别有1例患者 (<1%) 和4例患者 (1%) 发生大出血；FCR组无患者发生颅内出血，伊布替尼和利妥昔单抗组有2例患者 (1%) 发生颅内出血。FCR组2例 (1%) 患者发生了8起高血压不良事件，而伊布替尼和利妥昔单抗组51例 (12%) 患者发生了122起，其中≥3级分别有1起 (占所有级别的13%，总病例中发病率为为1%)和14起 (12%，总病例中发病率为<1%)。FCR组7例患者 (2%) 发生了11起房颤或心律失常不良事件，而伊布替尼和利妥昔单抗组47例患者 (12%) 发生了85起，其中≥3级分别有1起 (10%，按总病例算为<1%)和6起(7%，按总病例算为1%)。FCR组15例患者 (4%) 发生15起发热性中性粒细胞减少不良事件，而伊布替尼和利妥昔单抗组2例患者 (1%) 发生2起不良事件，所有发热性中性粒细胞减少不良事件均为≥3级。FCR组236例患者 (62%) 和伊布替尼和利妥昔单抗组66例患者 (17%) 使用了粒细胞集落刺激因子。

第1年后，伊布替尼和利妥昔单抗组的白细胞减少纵向发生率低于FCR组治疗期的发生率。

FCR组378例患者中有203例 (54%) 报告了严重不良事件，而伊布替尼和利妥昔单抗组384例患者中有205例 (53%) 报告了严重不良事件，两组中最常见的严重不良事件均为感染。

总的来说，FLAIR研究表明，伊布替尼联合利妥昔单抗治疗初治CLL优于氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗，无进展生存期更优(HR=0.44，p<0.0001)；此外伊布替尼和利妥昔单抗组在 IGHV 未突变 CLL 亚组中具有无进展生存期优势，但在 IGHV 突变 CLL组无优势。总生存期无差异，可能是由于氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗后进展的患者二线靶向治疗有效，但总生存期数据尚不成熟，需要进一步随访。伊布替尼联合利妥昔单抗组观察到少数不明原因猝死或心源性死亡，但主要发生于患高血压或有心脏病史的患者中；建议对于已接受高血压或其他心脏疾病治疗的患者，在开始伊布替尼治疗前进行正式的心脏评估，而有大量心脏合并症的患者考虑其他BTK抑制剂治疗