阿尔茨海默病的易感基因

阿尔茨海默病的遗传学

AD受遗传因素的影响，它是由遗传因素决定，受环境因素作用的多基因复杂性的异质性疾病，其遗传度为60%～80%。流行病学研究提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。遗传学研究已发现AD主要以家族性或散发性两种形式存在，进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。

家族性AD可根据出现症状的年龄分成晚发性AD和早发性AD两种。晚发性家族性AD平均出现症状的年龄在65岁以上，而早发性家族性AD平均出现症状的年龄则在65岁以下。其它许多遗传性疾病因遗传型不同，这些疾病的严重性及程度也不同。然而，突变点不同的AD病人在临床和病理特征上并无明显的差别。

AD的易感基因

家族性AD (familial AD, FAD) , 基本确定了是第21号染色体上的APP基因、第14号染色体上的PS-1基因、第1号染色体上的PS-2基因编码的常染色体显性基因突变所致。1983年，国际上发现了AD的首个易感基因载脂蛋白E（ApoE）。随后，陆续发现了许多AD易感基因，发现β2肾上腺素受体(β2-AR)、IL-18、A2M、脑啡肽 (Neprilysin, NEP) 等基因的基因多态性与AD发病相关联。

1、ApoE基因

ApoEε4等位基因现被公认为是晚发性FAD和散发性AD的最主要的危险因子。很多研究也证明ApoEε4与晚发性FAD和散发性AD的发病风险存在着一定的联系，编码ApoEε4蛋白的位于19号染色体的基因。

ApoE是一种与胆固醇类物质运输相关的血浆转运分泌性糖蛋白，它是由299个氨基酸组成的，分子量为34kD。ApoE主要包括3种等位基因变异体(ε2、ε3和ε4)，即分别为由19号染色体长臂上的3个等位基因 ε2、ε3、ε4所编码的ApoE2、ApoE3和ApoE4。三者的区别在于112和158位点上的氨基酸的不同。 ApoE2在这两个位点上都是 Cys，ApoE3在112位上是Cys，在158位上是Arg，而ApoE4在两个位点上都是Arg。结构上的区别导致了3种蛋白功能上的差异。

ApoE直接促进Aβ沉积：已有大量研究证实ApoE直接促进Aβ沉积。通过加入纯化后的ApoE能够控制Aβ发生聚集的相对速度和聚集程度。在自身含有ApoE的转基因鼠体内过度表达人类ApoE4能够加速Aβ沉淀的形成。Apo E4与ApoE3、Apo E2相比，其与Aβ的结合能力最强,能够形成密集程度更大、面积更大的Aβ沉积，而且所需时间比Apo E3、Apo E2更短。对Aβ聚集的效应关系：三个等位基因排序ApoE4 > ApoE3 > ApoE2。ApoE4不是Aβ产生沉积的必要因素，它也能促进可溶的Aβ形成沉淀。主要机制ApoE4可以在细胞外促进Aβ结合在细胞膜的脂筏上，从而引起沉积；由胞吞作用进入细胞的ApoE4可以与细胞内的Aβ结合，促进它们的沉积以及促进它们结合到脂筏上。

ApoE是Aβ病理学上的载体或分子伴侣：ApoE2、3与Aβ的结合力是ApoE4与Aβ的2-3倍。从这点看来，对Aβ具有高亲和力的ApoE3能够有效地防止Aβ的聚集，并且促进了由受体主导的内含体对Aβ的内吞作用，增强了Aβ的细胞内清除作用。相反，ApoE4对Aβ亲和力低的缺陷导致Aβ细胞内和细胞外清除作用的减弱，从而促进了Aβ的聚集。因此普遍认同ApoE2、ApoE3能够抑制Aβ的聚集，对神经细胞起到了正面的保护作用，而ApoE4则通过共沉积等方式加速了Aβ的聚集，促进老年斑的形成，大大提高了AD的患病风险。

ApoE与Tau蛋白相互作用导致NFTs的形成：ApoE可以通过与其受体的结合抑制Tau的相关激酶，如P35、p-GSK-3β、CDK-5，从而调控神经细胞内Tau蛋白的磷酸化水平。不同的异构体所表达的信号强弱不一样，比如ApoE2被认为能够减少磷酸化GSK-3β及CDK-5，降低Tau的磷酸化；而ApoE4则是能促进Tau的磷酸化。

ApoE、炎症与AD：AD患者脑内大量存在的炎症细胞因子和蛋白质表明AD与炎症密切相关。研究表明，外源性ApoE3和ApoE4可借受体途径阻止Aβ诱导的胶质细胞介导的炎症反应 ( ApoE与Aβ的克分子比为1:30)。已在人神经母细胞瘤细胞核的提取物中确定了ApoE启动子区内的NF-kB位点，而A介导的ApoE启动子活性也受NF-kB位点调节。此外，在小鼠和人ApoE启动子序列内还存在炎症反应转录因子IL6、REBP、MED1、STAT2以及STAT1的位点。位于ApoE启动子区内的转录因子位点，尤其是NF-kB位点可能是潜在的治疗靶点，即通过调节增高的ApoE启动子活性有可能改善AD的炎症反应。

2、α2巨球蛋白(A2M)基因

A2M 是具有多种生物功能的高分子糖蛋白，它能够捕获蛋白酶和短肽参与此类物质的体内配置和代谢清除。在对老年斑的研究中证实A2M同Aβ一起沉积在AD的老年斑中。我们和一些研究者的结果表明A2M和Aβ的结合能够抑制淀粉样肽积聚形成原纤维和纤维，而AD和部分老年人的α2M与Aβ的结合活性减低，其A2M抑制Aβ凝集和形成纤维的作用减弱。所以，AD患者A2M在Aβ代谢功能上的改变，妨碍了Aβ的代谢清除，在AD的发生和老年斑的形成中具有一定作用。

有大量的数据支持A2M基因在AD患者病理中的表现，通过基因连锁分析，发现AD与12号染色体上A2M区是相关联的。研究证实在12P12-13位置上有两个A2M多态性位点，可增加AD的患病危险性。因此，A2M基因的频率、突变、多态性或表达对晚发型AD的发病有重要意义，该基因异常是AD的危险因素之一。

3、对氧磷酶( Paraoxonase, PON)

PON是由肝脏合成的糖蛋白，广泛分布于许多组织，如肝脏、血液、肾脏、脾脏及脑组织等。对氧磷酶基因家族成员包括对氧磷酶1 (PON-1) 、对氧磷酶2 (PON-2) 和对氧磷酶3 (PON-3)，它们具有大量结构同源性，且所有三个蛋白均能阻止氧化应激和对抗炎症，因此在许多疾病如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、炎性肠病以及精神疾病中发挥重要作用。目前的研究表明，PON基因的编码区存在着多种功能性单核苷酸多态性。比如，PON1基因第192位氨基酸残基是影响PON1酶活性的重要部位。编码PON1的基因位于7q21-22，其在192位出现的谷氨酸（Glu）、精氨酸（Arg）多态性使PON1出现两种同型异构体。已有研究表明对氧磷酶基因家族三个成员单核苷酸多态性与AD的发病相关联，低血清对氧磷酶的活性可能是AD的危险因素。而且，在AD发病中PON的变异和低血清对氧磷酶的活性可能有协同作用。

问题与展望：AD相关基因的陆续发现，说明AD发病可能是多因素综合及相互作用结果，且现在已知的这些基因大多是从已确诊为AD病人的研究而得出对AD早期特异性基因研究尚处在起步阶段。AD相关基因虽然重要，目前尚无法用单一基因独立涵盖解释AD的发病机制，但不能解决AD发病机理与诊治的所有问题。

通过对AD早期患者症状的普查以及高通量基因相关研究在大样本检测运用，越来越多与AD相关基因将不断发现，相信对AD的发病机制必将有更深入的认识，以便找到一条早期诊断和防治AD的途径，尽可能降低AD风险，以及帮助患者拥有更高的生活质量以及延缓病情进展，都具有重要意义。

表1 与AD发病有关的基因