双拳出击，BRAF突变型晚期NSCLC一线治疗新选择
2018-10-29 佚名 肿瘤资讯
BRAF是NSCLC的罕见驱动基因，在肺腺癌中的突变率为1%~2%，其中BRAF V600E突变是最常见的突变亚型。既往研究显示，BRAF V600E突变与不良预后相关，对含铂化疗有效率低，亟需开发更为有效的靶向治疗。最新的II期研究数据证实，dabrafenib +trametinib联合方案治疗BRAF V600E突变型NSCLC，疗效优异，安全性好。目前，欧盟和美国均批准dabrafenib
BRAF是NSCLC的罕见驱动基因，在肺腺癌中的突变率为1%~2%，其中BRAF V600E突变是最常见的突变亚型。既往研究显示，BRAF V600E突变与不良预后相关，对含铂化疗有效率低，亟需开发更为有效的靶向治疗。最新的II期研究数据证实，dabrafenib +trametinib联合方案治疗BRAF V600E突变型NSCLC，疗效优异，安全性好。目前，欧盟和美国均批准dabrafenib +trametinib用于BRAF突变型晚期NSCLC治疗。此外，基于最新的研究证据， dabrafenib +trametinib联合方案已经作为NCCN指南推荐的BRAF突变型晚期NSCLC一线治疗优选。
杨衿记教授.肿瘤学博士，内科肿瘤学主任医师，博士生导师。广东省人民医院肿瘤中心主任，肿瘤中心肺一科主任 ，广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学协会（CSCO）理事，曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。
BRAF突变：小靶点，大故事
BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的，该基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与CRAF和ARAF具有较高的同源性，在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF基因突变主要位于CR3激酶结构域的第11外显子及第15外显子，其中BRAF最常见突变形式为第15外显子的第1，799位核苷酸上T突变为A，导致其编码的缬氨酸变为谷氨酸，即BRAF V600E突变。这一突变可使BRAF蛋白持续激活，提高BRAF活性约500倍，激活后的BRAF成为能够不依赖于上游RAS激酶的单体，导致ERK持续激活。
BRAF基因突变在人类肿瘤中的发生率为8%，多见于毛细胞白血病（100%）、黑色素瘤（50%）、甲状腺乳头状癌（45%）等瘤种。在NSCLC中，BRAF是继EGFR、ALK之后常见的驱动基因，流行病学研究显示，BRAF V600E突变是最常见的突变亚型，在腺癌中的突变率为1%~2%。BRAF V600E突变与不良预后相关，对含铂化疗有效率低，亟需开发更为有效的靶向治疗1。
dabrafenib +trametinib联合方案治疗BRAF V600E突变型NSCLC：疗效优异，安全性好
BRAF抑制剂dabrafenib，是继维罗非尼获批后，FDA批准的第二个治疗BRAF V600E突变型转移性黑色素瘤的靶向药物。Planchard教授团队开展的dabrafenib单药或联合治疗用于晚期BRAF V600E突变NSCLC的II期试验，研究分为两个阶段。第一阶段研究对经治BRAF V600E突变的NSCLC患者给予dabrafenib单药治疗，ORR为40%（8/20），研究达到主要终点，成功启动第二阶段研究。鉴于在人类BRAF突变肺癌细胞株中发现，dabrafenib与MEK抑制剂trametinib具有协同抗癌效应，这一协同效应在黑色素瘤中也得到了验证。因此第二阶段研究分为3个队列，队列A评估dabrafenib单药的抗肿瘤效应；队列B入组既往接受过治疗的患者，给予dabrafenib+trametinib联合方案；队列C入组初治患者，给予dabrafenib+trametinib联合方案治疗。
队列A评估了dabrafenib单药治疗84例BRAF V600E突变型晚期NSCLC患者（其中78例为经治患者），单药治疗单ORR为33%（95%CI： 23%-45%），DCR为58%（95%CI：46%-67%），DOR为9.6个月（95%CI： 5.4-15.2）。单独分析6例接受dabrafenib单药一线治疗的患者，疗效更为突出，4例患者获得PR，PFS分别为4.5个月、8.6个月、11.0个月和16.6个月。
队列B入组了57例经治BRAF V600E突变型晚期NSCLC患者，给予dabrafenib+trametinib联合方案治疗，ORR为63.2%（95%CI： 49.3%-75.6%），DCR为78.9%（95%CI：66.1-88.6），中位PFS为9.7个月（95%CI： 6.9-19.6），缓解持续时间为9.0个月（95%CI：6.9-18.3），截至最后随访分析，6个月PFS率达65% (37/57； 95% CI：51–76)；目前OS数据不成熟，6个月OS率达82% (47/57)。安全性评估显示，只是出现过一次3/4级不良事件（AE）的患者为49%，因AE导致永久停药、暂停/延迟给药和减量的患者比例分别为12%、61%和35%。这一队列的研究结果显示，dabrafenib+trametinib作为新的靶向治疗对于BRAF V600E突变NSCLC具有强效的抗肿瘤活性，且安全性可控。基于此，欧盟和美国FDA分别于2017年4月及6月相继批准dabrafenib+trametinib联合方案治疗BRAF V600突变晚期或转移性NSCLC患者。
进一步评估联合方案用于初治晚期BRAF V600E突变型NSCLC患者的疗效和安全性（队列C），经过中位15.9个月随访后，结果显示联合方案的ORR为64%（95%CI： 46%-79%），DCR为75%（95%CI： 58%-88%），中位PFS为10.9个月（95%CI： 7.0-16.6），中位OS为24.6个月（95%CI： 12.3-未达到），远远优于传统化疗。3/4级AE发生率为56%，常见AE包括发热、呕吐、转氨酶升高、低血压等，与传统化疗相比，联合方案的耐受性好2。
NCCN指南推荐Dabafenib + trametinib联合方案作为一线优选
基于最新研究数据，2017年第8版的NCCN指南3推荐更新了BRAF突变型晚期NSCLC一线治疗选择，推荐优选Dabafenib + trametinib联合方案，如果患者不能耐受Dabafenib + trametinib联合治疗，也可以选择两药中的任意一种进行单药治疗。
总结
BRAF突变是晚期NSCLC的罕见驱动基因，既往缺乏有效的治疗方案，患者预后较差。基于上述研究结果可知，在BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的一线治疗中，dabrafenib + trametinib联合方案具有优异的疗效，可管理的安全性，使得BRAF V600E成为继EGFR、ALK、ROS1之后，成为晚期NSCLC第四个可靶向基因突变，写入NCCN指南，这是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。然而，目前国内对于罕见驱动突变患者的治疗相比于国外发展更慢，国内的指南上尚未推荐这一联合方案治疗BRAF突变的NSCLC。但对于另一个罕见驱动突变——ROS1重排，由吴一龙教授牵头进行的，以中国患者为主的东亚地区II期单臂临床研究4，证实了克唑替尼治疗的疗效，被获得治疗适应症 。因此，对于罕见驱动基因阳性晚期肺癌，精准治疗的II期单臂临床研究证据，足以改变这一罕见基因型肺癌的临床实践。
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