AJT：人类PD-L1转基因猪的新生胰岛可减少人为非肥胖糖尿病IL2rγ null小鼠的免疫细胞激活和细胞排斥

猪基因修饰的最新进展大大减少了对移植猪组织和器官的强烈免疫排斥反应。这包括预制抗体参与超急性排斥的主要异抗原（例如α-gal表位）的缺失，以及调节急性和慢性炎症反应的分子的表达（例如，人类补体调节剂、抗炎分子，如血红素氧化酶-1和可溶性肿瘤坏死因子α[TNFα]受体-Fc）。

众所周知，共刺激途径通过CD40的结合，通过激活T细胞和先天免疫细胞对异种移植物的急性和慢性破坏至关重要到CD40配体（CD154）和CD80/86到CD28.7之前，我们证明，来自转基因猪的新生儿小岛样簇（NPICC）表达高亲和力细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4模拟LEA29Y，该抗原抑制刺激受体CD28的激活，防止人化小鼠的异性排斥。

除了成本刺激信号外，免疫细胞反应性也通过抑制受体进行调节。程序化细胞死亡蛋白-1（PD-1，CD279）在激活的T和B细胞上表达。PD-1与程序化死亡-1配体（PD-L1，CD274）或PD-L2（CD273）的结合向T细胞发出强烈的信号，这些信号会下调免疫反应并介导免疫耐受。

研究表明，PD-1/PD-L1相互作用在体外抑制同种异体和异源T细胞激活，改善了急性移植物抗宿主疾病，并预防自身免疫性糖尿病。在异体移植模型中，使用可溶性PD-L1-免疫球蛋白（Ig）治疗降低了移植心脏中免疫细胞浸润的严重程度。这些数据表明，针对PD-L1和PD-1信号可能是防止异源排斥反应的有希望的策略。

2023年8月31日发表在AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION的研究中，使用了最近产生的hPD-L1-Tg猪的NPICC，并研究了用人类CD34⁺造血干细胞重组的非肥胖糖尿病-酸性IL2rγ^null（NSG）小鼠移植后异种移植后的免疫细胞浸润和异种存活率调节。

在这里，我们研究在人性化小鼠模型中表达人类程序性细胞死亡配体-1（hPD-L1）的猪岛细胞的移植和存活。转基因hPD-L1（hPD-L1-Tg）和野生型（Wt）猪的新生儿小岛状簇（NPICCs）被移植到非肥胖糖尿病-cid IL2rγnull小鼠中，用人类免疫细胞稳定地重组（hPD-L1 n = 10；Wt n = 6）。主要终点是移植后16周观察期内出现正常血糖。次要终点是猪C肽水平和免疫细胞浸润。

研究结果显示，与Wt组相比，用hPD-L1-Tg新生儿胰岛样簇移植的动物实现了较高的正常血糖率（50%对0%）和显著较高的血浆C肽水平，这表明了长期的β细胞功能。胞浆内荧光激活细胞分类分析和免疫组织化学显示，干扰素γ表达脾脏hCD8阳性T细胞的频率显著降低，移植内浸润免疫细胞减少。

图1：移植野生型（Wt）和人类程序细胞死亡配体-1（hPD-L1）表达新生儿猪胰岛样簇（NPICC）的Hu-NSG小鼠的人类T细胞的表型表征

综上所述，在长期人性化小鼠模型中，hPD-L1在NPICCs上的细胞表面表达对移植物破坏具有深远、持久的抑制作用。PD-L1的表达可能无法阻止免疫细胞招募到移植部位，但可能通过抑制异性细胞毒性T细胞的激活来延长移植物存活。

目前的发现支持我们之前研究的假设，即移植部位免疫调节分子的局部表达可用于抑制免疫细胞激活，并积极诱导移植物接受状态。因此，来自hPD-L1-Tg猪的NPICC是开发猪岛异种移植的新低毒治疗策略的非常有前途的工具。

原文出处

Lei, Y., Wolf-van Buerck, L., Honarpisheh, M., Zhang, Y., Schwinzer, R., Petersen, B., & Seissler, J. (2023). Neonatal islets from human PD-L1 transgenic pigs reduce immune cell activation and cellular rejection in humanized nonobese diabetic-scid IL2rγnull mice. American Journal of Transplantation.