病例：重要指标缺失，你敢诊断罕见病吗？
2018-06-01 杨金收 厦门大学附属第一医院
这是一种与浆细胞病有关的多系统病变，临床上以多发性周围神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organomegaly）、内分泌障碍（endocrinopathy）、M蛋白（monoclonal protein）血症和皮肤病变（skin changes）为特征，取各种病变术语英文字首组合命名为POEMS综合征。M蛋白是该疾病诊断的关键指标之一，在这种少见疾病的诊断上，如果缺失了某项重要指
这是一种与浆细胞病有关的多系统病变，临床上以多发性周围神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organomegaly）、内分泌障碍（endocrinopathy）、M蛋白（monoclonal protein）血症和皮肤病变（skin changes）为特征，取各种病变术语英文字首组合命名为POEMS综合征。M蛋白是该疾病诊断的关键指标之一，在这种少见疾病的诊断上，如果缺失了某项重要指标，您有勇气做出诊断吗？
复杂性疾病之所以称之为复杂，在我看来，并不是因为下诊断困难，而是病因难寻，发病涉及多个系统、治疗涉及多个学科且难以见效。
2017年11月23日，我们组5床收了一个五十九岁的老年患者，以“双下肢无力1月余”为主诉，看到他的外院资料，我顿时惊呆了，厚厚的一沓，不知如何下手。
张主任便走过来帮我们梳理。该患者曾因双下肢无力就诊于外院，之前已经做过的检查，提示甲功减退及肾功能不全，有胸部CT，提示：肺炎、胸腔积液、心包积液、腋窝多发淋巴结、肝周积液、脾大。做过头颅MRI提示：陈旧性脑梗。做过腰椎MRI：未见脊髓肿瘤等异常。经过改善肾功、甲功替代等短时间的对症治疗，症状不仅没有改善，反而加重，本来双下肢麻木感，延伸到双上肢麻木、发冷。所以该患者目前问题为总结如下：
其比较特殊的地方有：多发的浆膜腔积液以及脾大、多发的淋巴结改变，所以不能排除肿瘤性因素。
分析完，我们便前去体格检查：
患者四肢皮肤干燥、黑色素沉积、皮屑增多，末梢皮温降低，且四肢轻度皮下水肿，背部也成凹陷性水肿。全身淋巴结触及肿大。腹部膨隆，呈蛙状腹，移动性浊音阳性，未触及肝脾肿大。
神经系统主要是四肢肌力的减退，尤其是双下肢远端；四肢袜套样感觉减退，尤以双上肢为重；肌张力减退，腱反射减退，巴彬斯基征阳性。
根据明显的临床表现以及部分外院资料，初步诊断为：
1) 周围神经病
2) 高血压3级（很高危）
3) 冠脉动脉粥样硬化性心脏病
4) 慢性肾功能异常（CKD3期）
5) 甲状腺功能减退
6) 脑梗死后遗症
7) 脾大
8) 全身性水肿（胸腔积液、腹腔积液、肝周积液、心包积液、全身多处皮下水肿）
进行到这一步，想必大家心里都会有很多想法，目前主要有两个问题，一是寻找病因，二是如何制定治疗方案。定性考虑是免疫因素还是肿瘤因素，前者可急性或亚急性、慢性起病，出现四肢对称性运动、感觉级植物神经损害，比如格林巴利综合症，可完善免疫相关检查；后者（肿瘤性/副肿瘤综合征），老年患者，常有淋巴结、内分泌系统异常， 可完善肿瘤标志物、PET-CT等检查。
考虑到患者肾功能减退，且有全身性水肿，难以制定新的治疗方案，仍维持雷替斯、改善肾功、降压治疗。
第二天，患者四肢乏力加重，下肢肌力减退至2级，且腹胀加重，腹部膨隆，呼吸频率加快，情绪较为烦躁。部分检查结果如下：
凝血功能减退；肾功能减退；原发性甲减表现；心梗及心衰指标均正常。血清肿瘤标记物升高。
影像学检查显示心包少量积液、腹腔积液、脾大；全身多处淋巴结改变。
脑脊液蛋白1.48轻度升高、细胞正常。
我们考虑过格林·巴利综合征，这个病主要表现为四肢对称性的运动、感觉障碍，脑脊液出现典型的蛋-白分离现象。患者虽有四肢肌力减退、袜套样感觉异常，然而其四肢皮肤干燥、黑色素沉积且多发性浆膜腔积液、四肢皮下水肿以及多发淋巴结的改变让我们否定了格林巴利，而且检查提示脑脊液无明显异常，所以考虑肿瘤因素多一点。
那么引起全身性水肿的原因是什么，肾功减退以及冠心病不足以引起多处的积液及水肿，甲减也不足以腹腔大量积液，所以考虑免疫炎性或者结核感染。
因为腹胀严重，简单评估后，我们马上做了腹腔穿刺排液缓解压迫症状，并送生化、病理检查。结果显示腹水肿瘤标记物提高。
早上科主任查房后，提出高度怀疑POEMS综合征，建议完善血尿免疫球蛋白固定电泳，明确有无M蛋白出现；完善心脏彩超、腹部B超明确有无心脏及肝脏肿大；完善骨穿，明确有无单克隆浆细胞增多；PET-CT检查，鉴别肿瘤性及副肿瘤性综合征。因为患者目前症状危重，随时有呼吸肌麻痹等情况发生，建议暂时进行血浆置换缓解症状。
大家顿时感觉找到了方向，结合患者一系列的临床表现，极度符合POEMS综合征的诊断标准。那么什么是POEMS综合征呢？目前认为， POEMS综合征是由浆细胞增生性疾患导致的一种具有多种特征性临床表现的综合征，该病见于95%以上的多发性骨髓瘤患者，骨髓穿刺常见到有浆细胞增生；扁平骨X线像可见到骨质破坏；尿本-周蛋白阳性。目前国际上主要采用2003 年 Dispenzieri等提出的新诊断标准：
A)主要标准（两条）：
1) 多发性周围神经病变
2) 克隆性浆细胞增生或M蛋白血症
B)次要标准：
1) 器官肿大
2) 内分泌病
3) 皮肤改变
4) 硬化性骨病变（新标准）
5) Castleman病（新标准）
6) 视乳头水肿（新标准）
7) 多发浆膜腔积液或外周水肿（新标准）
只要满足两条主要标准以及至少一条次要标准即可诊断POEMS综合征。该患者除了克隆性浆细胞增生或M蛋白血症，传统的诊断标准已经全部满足。我进一步追问患者病史，发现其性功能近期确有减退，性欲低下，乳房轻度发育。
据北京协和医院相关统计，POEMS综合征患者中，骨髓检查浆细胞比例在0% -5%之间者占92%，M蛋白血症患者占97%以上；神经病变中，脑脊液蛋白含量升高者(>5 g/L)占64%；全身性水肿中，有92%脏器肿大，有67%存在多浆膜腔积液，其中4%介于渗出液与漏出液之间。性功能障碍是男性患者常见的内分泌改变，89%的性欲减退患者有睾酮的降低。另外，22%的患者有轻中度的肺动脉压增高。
针对主任的建议，我们马上完善相关检查，并请血液科、消化内科和ICU进行会诊。
骨髓涂片及活检：可见良性淋巴细胞聚集，未显示浆细胞克隆性增生；
PET-CT：显示腹盆腔大量积液，心包少量积液，脾稍大。双腋窝多发稍高代谢小淋巴结。未提示肿瘤。
腋窝淋巴结活检：显示淋巴结反应性增生，部分区域可见皮病性淋巴结样改变。
免疫学检查：C3补体轻度降低，其余指标均未见明显异常。
虽然患者有POEMS综合征典型的临床表现，但是骨穿结果并未发现浆细胞增高，无免疫球蛋白电泳结果，诊断POEMS综合征证据并不算充分。
免疫全套检查易无明显异常，虽然PET-CT未提示肿瘤，淋巴结活检未发现异常，但患者腹胀症状明显，血清及腹水肿瘤标志物有明显升高，仍不能排除肿瘤疾病。
其实几天前，张主任便考虑先尝试给患者激素治疗，但是考虑到会加重水肿及腹腔积液，便未执行。2017年12月1日下午，请全院会诊，协助诊断此病，并探讨可行的治疗方案。
肾内科建议复查血沉、CRP、ANCA等，可行激素+免疫抑制剂治疗。
ICU也建议尝试进行激素治疗及丙种球蛋白治疗，一般不会引起水肿加重。并进一步完善内分泌系统检查，不建议进行血浆置换。
消化内科认为腹腔积液处于渗出液与漏出液之间，应进一步完善T-SPOT试验，并进行胃肠镜检查，排除结核及肿瘤性疾病。
血液科考虑POEMS综合征可能性大，骨穿提示浆细胞增生证据不足，从现有指标看，虽然电泳结果未汇报，但阳性可能性小。可考虑激素治疗。
重症监护室不建议进行血浆置换，目前不建议进行血浆置换的原因如下：
①患者血液未见明显抗体出现；
②血浆置换治标不治本，不能解决腹水增多；
③血浆置换影响下一步化验结果准确性；
④成本高，起效慢。
但是患者家属强烈要求进行血浆置换，所以将该患者转入ICU治疗，分别于12月2、3、4、5、6日行五次血浆置换。输血后四肢袜套样感觉减退，肌力有所恢复。双上肢肌力4+级，右下肢肌力近端5-级，远端4-级，左下肢近端肌力4级，远端3-级，四肢肌张力低。
2017年12月8日，患者再次转入我科，给予激素+丙种球蛋白治疗，期间完善检查如下：
性激素检查：促黄体生成素（LH）升高，睾酮降低；
腹水病理结果回报：未见明确肿瘤细胞；
T-SPOT试验：T-SPOT.TB （+） ESAT-6 37 ↑ CFP-10 12 ↑
胃镜+结肠镜（活检）：未见肿瘤；
心脏彩超：估测肺动脉收缩压38.6mmHg↑，心功能正常。心包少量积液。
血浆VEGF： 177.983
上述检查中T-SPOT试验为阳性，T-SPOT作为目前结核的一种筛查试验，其通过酶联免疫斑点技术(ELISOPT)进行检测，来证明体内是否存在激活的TH1型淋巴细胞，灵敏度较高，但阳性并不能说明患结核病，其阴性意义大于阳性意义，90%的阴性结果可以排除结核病。而且结核菌涂片和培养并未发现有结核菌，故可以排除结核因素。患者睾酮水平降低，符合POEMS综合征男性常见的性功能障碍表现。有报道POEMS综合征患者的血浆VEGF水平（血管内皮生长因子）与正常人相比有显着升高，很可能与浆细胞瘤分泌有关，我们检测VEGF水平，并未见明显升高。
经过五次的血浆置换以及五天的激素+免疫抑制治疗，患者病情尚有好转，全身表面无明显水肿，扶墙能够站立。
2017年12月13日，在医务科组织下，对该患者进行了北京宣武医院的远程会诊。虽然骨髓检查证据不足，结合患者临床表现POEMS综合征可以诊断，但在病因上仍需考虑免疫和肿瘤。治疗计划上：
a) 血浆置换+丙种球蛋白+激素治疗，并予补钾、补钙、护胃、控制血糖、血压，继续当前的甲减治疗；
2) 血液科会诊，评估化疗指证，可尝试化疗；
3) 建议1个月后随访与评估，必要时半年后复查骨髓活检；
4)患者全身水肿症状恢复良好，可考虑行神经活检明确病因。
据调查显示，36%的POEMS综合征患者，神经活检显示为轴索脱髓鞘性损害。
会诊结束后，与患者及其家属沟通，采取上述治疗方案。因科室轮转，便再没有跟踪此患者病情发展。
从上述一系列的检查、分析、诊断和治疗中，我们可以再次加强学习POEMS综合征的典型临床表现以及诊断标准。在这个病患身上，可知诊断此病最重要的标准—M蛋白血症和克隆性浆细胞增生缺乏，但是一些列临床表现仍指向POEMS，所以下诊断不仅要谨慎还要大胆，在这个过程中多学科综合应用的重要性不言而喻。所以作为一个医生，只掌握本科室的内容还不够，对于其他科室的常见病、罕见病、复杂性疾病也要有一定程度的了解。
参考文献：
朱铁楠，华宝来，周道斌，张薇，赵永强，沈悌.POEMS综合征的临床表现及诊断[J].基础医学与临床，2007(03)：337-341.
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学习了.谢谢分享.
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学习了.谢谢分享.
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#罕见#
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好文献学习了
59
很不错的一个病例.学到了很多知识.也进一步学习了POEMS这个疾病!
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不敢随便诊断.应该在辅助检查结果
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