【BCJ】伴1q gain/amp MM患者自体移植的结局：MD安德森经验

1q+与MM患者自体移植的结局

1号染色体长臂(1q+)的额外拷贝是初治多发性骨髓瘤(NDMM)患者最常见的细胞遗传学异常之一（20%~50%），且随着疾病从冒烟型进展到复发/难治性疾病，1q+的频率也会增加。1q+又可分为1q gain (3个拷贝)和1q amplification (简称amp，≥4个拷贝) ，其不良预后在新药时代仍然存在。一些研究提示，amp患者的预后比gain患者差，但报告相互矛盾。

大剂量巩固治疗联合自体干细胞移植(autoSCT)是目前MM患者(包括高危细胞遗传学患者)的标准治疗，多项研究评估了1q+ MM患者接受auto SCT的结局，但1q gain和amp之间的结果相互矛盾。因此MD安德森癌症中心Muzaffar H. Qazilbash教授牵头一项研究213例1q+ NDMM患者结局的真实世界研究，近日发表于《Blood Cancer Journal》，该研究也是当代接受诱导治疗和一线autoSCT最大样本的1q+ NDMM患者队列。

研究结果

患者、疾病和治疗特征

该研究为单中心回顾性研究， 纳入接受autoSCT的1q+ NDMM患者共213例。患者中位年龄62.5岁，男性占53%(113例)。大多数患者(n=114, 54%)为R-ISS II期，而I期和III期患者分别为40例(19%)和22例(10%)。最常用的诱导方案为硼替佐米+来那度胺+地塞米松(VRD)(88例，41%)，预处理方案最常用的为美法仑(165例，77%)。169例(79%)患者有1个额外1q+拷贝，18例(8%)和26例(12%)患者分别有2个或>2个额外1q +拷贝。31例(15%)患者共存del(17p)、30 (14%)共存t(4;14)、13 (6%) 共存t(14;16)，作为额外高危细胞遗传学异常。182例(85%)患者接受移植后维持治疗，大多数患者接受来那度胺单药治疗或来那度胺联合地塞米松(58%)。整个队列的患者特征和1q拷贝数见表1。与携带3个1q拷贝的患者相比，携带>3个拷贝的患者多为女性(43% vs. 61%， p=0.041)且R-ISS (p=0.032)和R2-ISS (p=0.024)分期较高。

缓解和MRD结局

完成诱导治疗后和移植前，分别有38例(18%)和136例(64%)患者达到≥CR或≥VGPR, 69例(32%)达到MRD阴性≥VGPR。autoSCT后分别有78%和87%的患者在第100日和最佳缓解为≥VGPR，autoSCT后分别有分别有38%和50%的患者在第100日时和最佳缓解达到MRD阴性≥VGPR。根据1q+的额外拷贝数，移植前和移植后的血液学反应如图1所示。

生存结局

全组患者中位随访41.1个月，生存患者的中位随访时间为43.9个月。全组患者的中位PFS和OS分别为35.5个月和81.4个月(图2)。

在PFS的单变量分析中，达到MRD阴性≥VGPR状态与较好的PFS相关，包括在autoSCT前(HR=0.49；p<0.001)和autoSCT后100天 (HR=0.59；p=0.007)达到。移植后来那度胺维持治疗也与PFS改善相关(HR=0.56；p=0.003)。存在>1个额外1q+拷贝与较差的PFS相关(HR=2.03；p<0.001，图3A)，且在携带>2个额外1q+拷贝的患者中情况更差(HR=2.66；p<0.001，图3B)。

在PFS的多变量评估中，移植前MRD阴性≥VGPR (HR=0.52；p=0.013)与较好的预后相关，而1q amplification与较差的PFS相关(HR=2.03；p=0.003)(表2)。

在OS的单变量分析中，autoSCT前MRD阴性≥VGPR状态(HR=0.51；p=0.046)、autoSCT后100天MRD阴性≥VGPR状态(HR=0.43；P=0.006)和移植后最佳缓解MRD阴性≥VGPR状态(HR=0.49；p=0.013)以及使用来那度胺为基础维持治疗(HR=0.45；p=0.019)均与较好的OS相关，而较高的R-ISS分期(II期的HR=3.79；p=0.028，III期的HR=5.95；p=0.008，相对于I期)、存在>1个额外1q+拷贝(HR=1.90；P=0.028)及共存del17p (HR=2.19；p=0.014)与较差的OS相关。

在OS的多变量分析中，达到移植后MRD阴性≥VGPR的最佳缓解与较好的生存相关(HR=0.29；p<0.001)，而R-ISS分期III期与较差的OS相关(HR=6.95；p=0.030)(表3)。

值得注意的是，无论是作为连续变量进行评估，还是作为分类变量(使用30%或50%的阈值进行评估)，1q+细胞百分比均与PFS或OS无关。

共存细胞遗传学异常的影响

共存del17p与较差的OS相关，包括单变量分析中(HR=2.19；p=0.014)和多变量分析中 (HR=2.33；P=0.023)。单变量分析中共存t(4:14)与较差的OS无关(HR=1.56；p=0.27)，但多变量分析中可预测OS较差(HR=3.00；p=0.047，表3)。其他高危细胞遗传学异常均无法预测PFS。

总结

该回顾性研究是当代接受诱导治疗和一线autoSCT最大样本的1q+ NDMM患者队列，纳入接受autoSCT的1q21 gain/amplification (分别为3个或≥4个拷贝)NDMM患者共213例 (包括79% 1q gain；21% 1q amplification)。最常用的诱导方案为硼替佐米、来那度胺和地塞米松(41%)。在auto-SCT后第100天和移植后最佳缓解时，分别有78%和87%的患者达到≥VGPR, 38%和50%的患者达到MRD阴性≥VGPR。全组患者的中位PFS和OS分别为35.5个月和81.4个月。在PFS的多变量分析中，autoSCT前MRD阴性≥VGPR与较好的PFS相关(HR=0.52，p=0.013)，而1q amplification与较差的PFS相关(HR=2.03，p=0.003)。在OS的多变量分析中，移植后达到MRD阴性≥VGPR与较好的OS相关(HR=0.29，p<0.001)，而R-ISS III期和共存del17p或t(4:14)与较差的OS相关(分别为HR=6.95，p=0.030； HR=2.33, p=0.023和HR=3.00，p=0.047)。

该研究再次证实1q+是MM患者的不良细胞遗传学异常，尽管一线使用了新药、auto-SCT和移植后维持治疗，但患者的生存结局差于标危患者；但与其他高危细胞遗传学异常患者相比，1q+患者的预后可能更好。此外与1q gain患者相比，1q amplification患者PFS更差。近期研发的CAR-T和双特异性T细胞衔接器应在有高危细胞遗传学(包括1q+和特别是1qamplification)的患者中进行探索，这些患者可能从病程早期联合使用这些药物中获益。

参考文献

Pasvolsky O,et al. Outcomes of patients with multiple myeloma and 1q gain/ amplification receiving autologous hematopoietic stem cell transplant: the MD Anderson cancer center experience.Blood Cancer J . 2024 Jan 10;14(1):4. doi: 10.1038/s41408-023-00973-w.