新型 p38 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂可逆转缺氧诱导的大鼠肺动脉高压

肺动脉高压 (PH) 是一种临床病症，其中观察到肺血管重塑和阻塞，最终导致肺动脉阻力和压力显着升高。它影响着全世界大约 10% 的老年人口，每年每百万人中有 3-10 例新病例被诊断出来，主要是年轻女性。如果不使用适当的治疗，预计平均生存期为 2.8 年，即使考虑到治疗的最新进展，诊断 5 年后生存率仍仅为 61%。

丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通过调节细胞增殖、分化、存活和组织炎症触发多种疾病的病理生理机制。p38 的抑制在 PH 和 RV 衰竭的动物模型中显示出有益效果。p38 的激活与炎症介质的产生有关，例如肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)。此外，p38 还调节半胱天冬酶介导的细胞凋亡，这是 PH 期间参与血管重塑的重要条件。此外，该 MAPK还证明了在 RV 肥大和压力过载反应功能障碍中的独立作用。因此，心肺系统中的 p38 抑制可以直接在 RV 和肺中促进有益作用，并具有轻微的全身副作用。

最近，报道了 ( E ) -N '-(4-(pyridin-2-yl)benzylidene)-2-naphthohydrazide (LASSBio-1824，图 1 ) 的合成。这种新的N-酰基腙衍生物在体外生化试验中抑制 p38，并在小鼠口服给药后在体内显示出抗炎活性。基于此，本工作研究了LASSBio-1824在缺氧+SU5416诱导的（SuHx）PH大鼠心肺系统结构和功能的病理生理变化中的药理作用。

图 1. LASSBio-1824 的分子结构

丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号传导与肺动脉高压 (PH) 和右心室 (RV) 衰竭的心血管重塑密切相关。在实验诱导的 PH 中研究了新设计的 p38 抑制剂 LASSBio-1824 的作用。雄性 Wistar 大鼠暴露于缺氧和 SU5416 (SuHx) 环境中，并使用常氧大鼠作为对照。

图 2. 模型诱导、治疗方案和测量计划

使用载体或 LASSBio-1824 (50 mg/kg) 进行 14 天的口服治疗。通过超声心动图和导管插入术评估肺血管阻力和右室结构和功能。对肺和 RV 进行组织学、免疫组织化学和蛋白质印迹分析，以研究心血管重塑和炎症。LASSBio-1824 治疗通过减轻血管肌化和内皮功能障碍使血管阻力正常化。在心脏，治疗降低了 RV 收缩压、肥大和胶原蛋白含量，改善了心脏功能。治疗后肺血管和右室组织中 TNF-α、iNOS、磷酸化 p38 和 caspase-3 的蛋白质含量降低，并且在治疗的 SuHx 大鼠的心肌细胞中发现转录因子 c-fos 的激活降低。因此，LASSBio-1824 代表了重塑靶向治疗 PH 的潜在候选药物。

研究结论：

这项工作的新颖之处在于证明了一种新型口服活性 p38 抑制剂对慢性缺氧加 SU5416 诱导的 PH 大鼠的有益作用。在 14 天内用 LASSBio-1824 口服治疗可降低 PH 特征，包括肺动脉中血流和内皮功能的改变以及肺血管和 RV 中的组织重塑。LASSBio-1824 对 p38 的抑制作用通过降低 TNF-α 和 iNOS 的表达来减轻组织炎症，并通过抑制 c-fos 和 caspase-3 的激活来防止 RV 组织对应激的细胞凋亡。LASSBio-1824 促进的作用有助于肺和 RV 修复，这加强了将 p38 MAPK 作为治疗 PH 的有希望的靶点的重要性

参考文献：

Silva GF, da Silva JS, de Alencar AKN, de Moraes Carvalho da Silva M, Montagnoli TL, de Souza Rocha B, de Freitas RHCN, Sudo RT, Fraga CAM, Zapata-Sudo G. Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor Reverses Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Rats. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jul 21;15(7):900. doi: 10.3390/ph15070900. PMID: 35890198.