前列腺素 E1 通过调节缺氧诱导因子 1 α 减少细胞凋亡并改善肺动脉高压间充质干细胞的归巢

肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管重构为特征的进行性疾病，可导致肺血管阻力增加和右心室功能障碍。未经治疗，发现 PAH 患者的平均生存期为 2.8 年。间充质干细胞是多能、非造血、成纤维细胞样贴壁细胞，可以从不同的组织来源分离，如骨髓、胎盘、脂肪组织、牙髓和脐带血。它们可以分化成各种类型的细胞并表现出特定的表面抗原表达。除了分化能力外，MSCs 通过分泌具有血管生成、抗凋亡、抗炎和免疫调节作用的旁分泌因子发挥其治疗作用。干细胞疗法是治疗多环芳烃的一种新方法。间充质干细胞 (MSCs) 可作为 PAH 的新型有效治疗剂。在实验性野百合碱诱导的 PAH 中，MSC 治疗通过减轻肺血管重塑来改善血流动力学。

然而，目前，使用 MSCs 治疗 PAH 存在一些局限性。PAH 诱导过程中的多种机制可引起严重的氧化应激。过度和持续的氧化应激会降低 MSCs 的功能潜力并增加 MSC 细胞凋亡。植入后，大多数 MSCs 通过肝脏和脾脏降解和消除，归巢到受伤组织的细胞数量相当低。间充质干细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），可促进内皮细胞生长和血管生成，在 PAH 治疗中发挥重要作用。因此，使用有助于最大限度地发挥 MSCs 治疗潜力的干预措施引起了人们的极大兴趣。

B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 被认为是一种重要的抗凋亡蛋白。我们通过测量 Bcl-2 的蛋白质水平来研究 MSCs 的凋亡程度，并进行流式细胞术以检测特定细胞标志物的表达。基质细胞衍生的因子 1 α (SDF-1α)/CXC 趋化因子受体 4 (CXCR4) 轴在 MSC 迁移中具有重要意义。MSCs 的归巢可以通过分析 MSCs 表面存在的 CXCR4 和 SDF-1α 诱导的 MSCs 迁移来评估。在这项研究中，我们用前列腺素 E1 (PGE1) 预处理 MSCs，并进行体外和体内细胞实验，以评估 MSCs 在 PAH 大鼠中的治疗效果。我们的研究结果表明，用 PGE1 预处理 MSC 改善了它们的归巢并减少了 MSC 凋亡，从而提高了 MSC 在 PAH 大鼠模型中的整体治疗潜力。

研究方法：

我们研究了 PGE1 与 MSCs 中血管内皮生长因子 (VEGF) 分泌、B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 表达和 CXC 趋化因子受体 4 (CXCR4) 表达和 MSC 凋亡以及通过细胞迁移的关系。体外缺氧诱导因子（HIF）途径。实验大鼠随机分为五组：（I）对照组，（II）野百合碱（MCT）组，（III）MCT+非预处理（Non-PC）MSC组，（IV）MCT+PGE1预处理（ PGE1-PC) MSC 组，和 (V) MCT +PGE1+YC-1-PCMSC组。我们研究了大鼠的甲烷二羧酸醛 (MDA) 水平、MSC 归巢至大鼠肺、平均肺动脉压、肺动脉收缩压、右心室肥大指数、壁厚指数 (%WT) 和相对壁面积指数 (%WA)肺小动脉。

研究结果：

PGE1预处理增加了MSCs中HIF-1α（HIF-1α）的蛋白水平，可以减少MSC的凋亡，增加CXCR4、MSC迁移和血管内皮生长因子分泌的蛋白水平。注射PGE1-PC MSCs 后，PAH 大鼠的肺动脉收缩压、平均肺动脉压、右心室肥大指数、%WT 和 %WA 下降。PGE1-PC MSCs 表现出比非PC MSCs 更好的治疗效果。有趣的是，HIF 通路抑制剂 lificiguat (YC-1) 阻断了 PGE1 预处理的作用。

研究结论：

我们的研究结果表明，PGE1 通过调节 HIF 通路来调节 MSCs 的特性，从而提供了对 PGE1 预处理可用于提高 MSCs 在 PAH 治疗潜力的机制的见解。

参考文献：

Jiang DT, Tuo L, Bai X, Bing WD, Qu QX, Zhao X, Song GM, Bi YW, Sun WY. Prostaglandin E1 reduces apoptosis and improves the homing of mesenchymal stem cells in pulmonary arterial hypertension by regulating hypoxia-inducible factor 1 alpha. Stem Cell Res Ther. 2022 Jul 16;13(1):316. doi: 10.1186/s13287-022-03011-x. PMID: 35842683.