Br J Haematol：ASCT后来那度胺维持治疗高危NHL的1/2期研究失败
2023-05-04 聊聊血液 网络 发表于上海
ASCT后来那度胺维持治疗高危NHL的1/2期研究失败。
复发/难治性侵袭性淋巴瘤的治疗选择整体有限，大剂量化疗后行自体造血干细胞移植(HDT/ASCT)是常用方案。既往≤3线R/R MCL中2年EFS可达45%，而>3线患者为0%；对于复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者，在缓解者中HDT/ASCT后的挽救治疗是标准治疗，首次复发患者移植后4年EFS为53%，但后续复发的中位OS仅有10个月；R/R PTCL HDT/ASCT后的结局与R/R DLBCL相似。显然R/R侵袭性淋巴瘤患者对 ASCT 后治疗存在未满足的需求。
来那度胺在既往报道中证实可改善非霍奇金淋巴瘤（NHL）预后，包括适合移植和不适合移植。一项I/II 期研究中高危 R/R 淋巴瘤患者 ASCT 后给予来那度胺维持治疗（每日10 mg），初步报告11例可评估患者的2年 PFS 率为62.3%。在一项更大型的 III 期随机研究中，205例 MCL 患者给予来那度胺维持治疗vs.移植后观察；尽管治疗组的毒性有所增加，但来那度胺组患者的无进展生存期确实有所改善。R/R侵袭性淋巴瘤患者 HDT/ASCT 后来那度胺维持治疗可提供临床获益。
为验证这一假设，学者在持续性或复发性侵袭性 NHL 患者中开展了一项I/II 期研究，BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑 (BEAM) 化疗和ASCT 后给予来那度胺维持治疗。结果不支持在 ASCT 后高危 NHL 患者中使用那度胺维持治疗,近日发表于《British Journal of Haematology》。
该研究为多中心、I/II期、单臂、开放标签研究，包括标准3 + 3设计的剂量递增阶段（I期）和剂量扩展阶段（II期）。主要目的是确定移植后来那度胺给药12个月维持治疗的最大耐受剂量 (MTD)，次要目的包括使用该方案初步估计 PFS 和OS。
研究纳入符合以下一个或多个类别的成人（≥19岁）患者：化疗耐药 (<PR) NHL或诊断后1年内出现任何组织学复发的NHL；既往接受过≥3种化疗方案；移植后高复发率淋巴瘤（转化NHL、PTCL、MCL 和ALK 阴性ALCL）；具有中危或高危 IPI 评分；移植前 PET 扫描阳性和其他方面适合移植。
患者接受标准治疗 BEAM 化疗治疗 B 细胞和 T 细胞NHL，然后接受ASCT。在移植后第100天（±7天），ANC≥1.0 × 103个细胞/mm3 且血小板计数≥60 × 104/μL时，开始来那度胺维持治疗。I 期（周期 1 确定MTD）评估4个来那度胺给药队列（10、15、20和25 mg），在28天周期的第1-21天每日一次口服给药。在 II 期，所有患者在28天周期的第1-21天接受口服来那度胺每日一次，以 I 期确定的 MTD 给药最多12个周期。
患者和疾病特征
表1为所有接受治疗的患者（59例）以及完成12个月治疗（完成者）和未完成12个月治疗（未完成者）的患者亚组的基线患者和疾病特征。所有59例患者的中位年龄59岁，Karnofsky体能状态≥90分47例 (80%)，Ⅳ期40例 (68%)。最常见的淋巴瘤类型为MCL（33例患者 [56%]）、DLBCL（14例患者 [24%]）和FL（6例患者 [10%]）。完成者比未完成者更年轻（中位年龄54.5 vs. 60岁），男性更多 (88% vs. 65%)。
治疗
在 I 期研究周期1结束时确定的来那度胺 MTD 为 15 mg 每日一次；20 mg 和 25 mg 剂量与血细胞减少相关，分别有20%和25%的患者需要至少两次减量。但在 II 期研究15 mg 剂量下，前7例患者中的3例 (43%) 需要因血细胞减少而降低来那度胺剂量，因此在其余32例 II 期患者中，来那度胺剂量降低至 10 mg 每日一次，以确保更可接受的耐受性。在接受 10mg 来那度胺治疗的所有患者中，仍有50%的患者最终需要将剂量降低至5mg
所有患者的中位治疗持续时间为7.3个月，接受的中位周期数为7。10例患者 (17%) 在 I 期完成了12个月的来那度胺治疗，但剂量低于MTD；II 期有16例患者 (27%) 在 MTD 时完成了12个周期的来那度胺维持治疗。中止治疗的原因为AE（18例患者 [31%]）、患者拒绝（8例患者 [14%]）、疾病进展（3例患者 [5.1%]）、其他和缺失（各2例患者 [3.4%]）。
安全性
33例患者（56%；表2）报告了3-4级AE，主要是血液学事件，包括中性粒细胞减少 (34%)、白细胞减少 (20%) 和血小板减少 (10%)，超过1例患者发生的≥3级非血液学 AE 只有腹痛（2例 [3.4%]）和皮疹（2例 [3.4%]）。4级 AE 包括中性粒细胞减少症（15例患者 [25%]）、血小板减少症（2例 [3.4%]），以及声带发育不良、白细胞减少症和原位鳞状细胞癌（各1例 [1.7%]）。I 期发生9例SAE（腹痛、急性肝炎、胆绞痛、支气管感染、胆囊切除术、脱水、中性粒细胞减少性发热、直肠出血和皮肤癌，各1例）；II 期发生6起SAE（小肠结肠炎感染、中性粒细胞减少、原位鳞状细胞癌、带状疱疹、短暂性脑缺血发作和声带发育不良各1例）。
疗效
48例存活患者中位随访3.7年，生存结局见表3。
所有患者的中位 PFS 均无法估计（图1A），完成12个月者的中位 PFS 为1.99岁，未完成者的中位 PFS 无法估计（图1B）。所有患者、完成12个月者和未完成者的估计2年 PFS 率分别为70%、45%和81%，所有患者、完成12个月者和未完成者的2年总生存率 (OS) 分别为91%、93%和90%（图2）。完成12个月者和未完成者的2年 OS 率相似（分别为93%和90%），但PFS竟有利于未完成12个月来那度胺维持治疗的患者。
在33例患者的套细胞淋巴瘤亚组分析中，总体2年 PFS 为79%，未完成移植后来那度胺治疗的患者2年 PFS 为87%，而完成来那度胺治疗的患者2年 PFS 为58%。
本研究的局限性包括研究中组织学的异质性、缺乏 DLBCL 患者的来源细胞 (COO) 数据以及部分组织学亚组（如 PTCL 和MCL）患者较少，此外只有少量患者能够完成12个月的维持治疗，且没有对照组。总的来说，本研究结果虽然不明确，但不支持在 ASCT 后高危 NHL 患者中使用12个月来那度胺维持治疗。
参考文献
Julie M Vose,et al. Lenalidomide maintenance following high-dose therapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation in chemo-resistant or high-risk non-Hodgkin lymphoma: A phase I/II study. Br J Haematol . 2023 Apr 25. doi: 10.1111/bjh.18821.
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