【STTT】单倍型移植+/-脐血移植治疗成人AML的中国多中心3期研究结果

haplo-cord HCT

对于急性髓系白血病（AML），异基因造血干细胞移植(allo-HCT)仍是唯一具有治愈潜力的手段，其中单倍型造血干细胞移植(haplo-HCT)获得广泛发展。非亲缘脐血(UCB)是另一种常见的造血细胞来源，对于多种血液系统恶性肿瘤，haplo-HCT联合非亲缘脐带血移植(haplo-cord HCT)均具有令人鼓舞的结果，但其治疗AML的有效性仍缺乏足够证据，尤其是缺乏前瞻性随机研究。

《Signal Transduction and Targeted Therapy》近日发表一项中国多中心3期研究，旨在评估haplo-cord HCT治疗AML患者的有效性和安全性，通讯作者为苏州大学附属第一医院吴德沛教授、徐杨教授、陈佳教授和浙江大学医学院附属第一医院黄河教授。

研究结果

该研究为多中心、随机、前瞻性、开放标签、3期研究，中国5家中心参与，纳入18-60岁AML（NCCN标准；排除APL）患者，此外需要存在MRD（通过流式细胞术[FCM]或定量聚合酶链反应[qPCR]评估）和有单倍型供者且计划接受haplo-HCT。患者1:1随机进入haplo-cord HCT组或haplo-HCT组；在输注单倍型移植物的八小时前，在复苏后立即输注UCB。

患者

共入组268例患者，两组各134例（图1）。随机分组后，haplo-cord HCT组1例患者在预处理前撤回知情同意并拒绝移植治疗，因此被排除于安全性分析之外。

所有供者和受者都是东亚人。268例患者中位年龄39岁，女性120例(44.8%)。haplo-cord HCT组和haplo-HCT组具有相似的基线特征(表1)，输注的单倍型CD34⁺细胞中位数分别为4.03× 10⁶/kg和4.17x 10⁶/kg。haplo-cord HCT组输注的UCB CD34⁺细胞中位剂量为4.60 x 10⁶/kg。

总生存期（OS）

中位随访36.5个月，haplo-cord HCT组和haplo-HCT组的3年OS分别为80.5%和67.8% (风险比[HR]=0.54，log-rank检验p=0.013)(图2a)。两组的中位OS均未达到。对于接受家庭供者的受者，接受或不接受UCB输注的3年OS也有类似改善(81.1% vs. 67.8%，HR=0.52，log-rank检验p=0.009)。随访期间，haplo-cord HCT组和haplo-HCT组分别有24例(17.9%)和41例(30.6%)死亡；两组的死亡原因无差异。

在多个亚组中，haplo-cord HCT改善3年OS的模式一致。此外，对于随机分组时部分缓解（PR）或未缓解的患者，haplo-cord HCT组和haplo-HCT组的结果相似；对于随机时获得完全缓解(CR)和MRD缓解的患者，观察到的获益也有限，无显著差异；对于随机时达到CR但未MRD缓解的患者，联合输注UCB显著改善3年预后(OS: 82.2% vs. 61.1%，HR=0.44，log-rank检验p=0.029；无进展生存期[PFS]：74.2% vs. 47.2%，HR=0.42，log-rank检验p=0.004；CIR：17.1% vs. 35.7%，HR=0.36，Gray检验p=0.011)。

意向治疗(ITT)人群的多因素分析显示，联合输注UCB是OS的唯一独立保护因素；诱导化疗>2个疗程和移植后感染是3年OS降低的独立预测因素(表2)。

次要终点

数据截止时共有64例患者复发，haplo-cord HCT组24例和haplo-HCT组40例，3年PFS分别为70.3%和57.6% (HR=0.59，logrank p=0.012)(图2b)；两组的的3年CIR分别为12.1%和30.3%（HR=0.56，Gray检验p=0.024)(图2c)；两组的3年NRM相似(14.0% vs. 17.3%，HR=0.61，Gray检验p=0.139)(图2d)。

在多因素分析中，联合输注UCB、诱导化疗>2个疗程和随机化时CR1是与PFS相关的独立参数。此外，诱导化疗>2个疗程可以独立指示不良预后，而联合输注UCB和随机时CR1是CIR的独立保护因素，感染和II-IV级急性GVHD (aGVHD)是不良NRM的独立风险因素(表2)。

安全性

表3总结了从入组到移植后两年发生的不良事件(AE)。haplo-cord HCT组1-2级全身性疾病及给药部位各种反应 AE 多于haplo HCT组(64例[48.1%] vs 24例[17.9%])，特别是在输注UCB时出现的输注相关反应，如头痛和高血压；两组分别有67例(50.4%)和63例(47.0%)患者经历至少一种3-4级AE，感染(45例[33.8%] vs 39例[29.1%])、aGVHD(27例[20.3%] vs 17例[12.7%])和慢性GVHD (cGVHD)(16例[12.0%] vs 22例[16.4%])是两组患者中最常见的3-4级AE。haplo-cord HCT组和haplo HCT组分别有11例(8.3%)和20例(14.9%)死于AE。两组最常见的严重AE分别为感染(20例[15.0%] vs 22例[16.4%])、aGVHD(20例[15.0%] vs 19例[14.2%])和cGVHD(11例[8.3%] vs 12例[8.9%])。

两组II-IV级aGVHD的累积发生率相似(图3a)，但haplo-cord HCT 组的4期肠道相关aGVHD发生率较低(3[14.3%] vs 8[61.5%])。两组间中/重度cGVHD（图3b）、感染、巨细胞病毒(CMV)病毒血症或EB病毒(EBV)病毒血症的累积发生率无显著差异，但haplo-cord HCT 组的2年出血性膀胱炎(HC)发病率较高(25.8% vs. 9.7%，HR=2.27，Gray检验p=0.011)。

MRD缓解

对于疾病晚期或随机时未MRD缓解的患者，haplo-cord HCT组和haplo-HCT组分别有72.8%(59/81)和71.4%(45/63)的患者在移植后第一个月达到MRD缓解(p=0.551)。在移植后1个月MRD缓解的患者中，haplo-cord HCT组在移植后3个月和6个月的MRD复发(MRD缓解丧失)明显低于haplo-HCT组(+3个月：6.6%[7/106] vs 17.9%[17/95]，p=0.014；+6个月：6.3%[6/96] vs 16.1%[14/87]，p=0.033)。

嵌合与造血植入

移植后的前100天内，haplo-cord HCT组和haplo-HCT组分别有121/129例 (93.8%；133例患者中2例复发、1例死亡)和119例 (6例复发和9例死亡)实现完全单倍型植入。两组的骨髓(BM)单倍型移植物嵌合水平相似(+1个月：98.6% vs. 98.6%，p=0.396；+3个月：98.6%  vs. 98.5%，p=0.114)。有趣的是，haplo-cord HCT组在1个月时检测到UCB微嵌合(0.30%)，随着时间的推移，且UCB嵌合率逐渐降低(+3个月：0.05%；+6个月：0.00%)；外周血(PB)也有类似的趋势(+14天：1.91%；+1个月：0.06%；+3个月：0.00%)。

所有患者在移植后28天内均实现中性粒细胞植入，haplo-cord HCT组中位恢复时间(11天)明显短于haplo-HCT组(12天，p=0.001)。此外，两组间的中性粒细胞恢复率也有显著差异，haplo-cord HCT组移植后早期中性粒细胞恢复的累积发生率更快(HR=1.41，Gray检验p=0.026)(图3c)。两组血小板恢复的中位时间(13天vs. 13天，p=0.651)及血小板恢复率无统计学差异(图3d)。

免疫重建模式

在移植后同意额外采集 PB 样本的haplo-cord HCT组45例和haplo-HCT组21例患者中检测了免疫重建，这些受者具有完全型嵌合。两组均可见 NK 细胞快速重建和 B 细胞延迟恢复，且两组的重建规则相似。T细胞数量在移植后的前三个月逐渐增加。值得注意的是，与 haplo-HCT 组相比，haplo-cord HCT组移植后早期 T 细胞增加更快，移植后1个月 T 细胞计数更高 (0.13× 10⁹/L vs. 0.06 ×10⁹/L，p=0.034)。

进一步评估移植后1个月 T 细胞亚群的恢复情况，与 haplo-HCT 组相比，haplo-cord HCT组具有更高的CD4⁺ T细胞数 (p=0.024) 和CD8⁺ T细胞数 (p=0.044)。haplo-cord HCT组中HLA-DR⁺CD4⁺ T细胞 (p=0.048)、Ki67⁺CD4⁺ T细胞 (p=0.036) 和Ki67⁺CD8⁺ T细胞 (p=0.046) 计数也较高。此外，haplo-cord HCT的CD4⁺ Tem细胞 (p=0.042)、Treg细胞 (p=0.045)、Th2细胞 (p=0.026)、Th17细胞 (p=0.047)、CD8⁺ Tem细胞 (p=0.047) 和Tc2(p=0.045) 细胞也较高。

总结

该多中心、随机、3期研究旨在评估haplo-cord HCT治疗AML患者的有效性和安全性。共纳入268例18-60岁、具有可测量残留疾病的AML (排除APL)、有单倍型供者且适合异基因移植的患者，随机分配(1:1)接受haplo-cord HCT (n=134)或haplo HCT (n=134)。中位随访36.50个月，haplo-cord HCT组3年OS优于haplo HCT组(80.5% vs. 67.8%，p=0.013)，PFS(70.3% vs. 57.6%，p=0.012)和累积复发率(12.1% vs. 30.3%，p=0.024)同样如此。两组移植后2年内的3-4级AE相似。haplo-cord HCT组移植后早期中性粒细胞恢复的累积发生率更快(p=0.026)，T细胞重建更高。

该研究首次证明haplo HCT联合UCB移植可以改善AML患者的OS，主要归因于降低复发风险。此外，联合输注UCB可促进haplo HCT后T细胞的早期恢复。该研究支持haplo-cord HCT治疗AML患者的安全性和有效性，并且联合输注UCB对HCT后免疫重建的影响值得进一步研究。

参考文献

Zhou B, et al. Haploidentical hematopoietic cell transplantation with or without an unrelated cord blood unit for adult acute myeloid leukemia: a multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial.Signal Transduct Target Ther . 2024 May 6;9(1):108. doi: 10.1038/s41392-024-01820-5.