你对多发性骨髓瘤的单抗治疗了解多少？

国际骨髓瘤基金会（IMF）在2009年提出将每年的3月作为“骨髓瘤关爱月”，旨在倡议医务人员、患者及相关护理人员行动起来，提升社会对骨髓瘤的认识。众所周知，多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液系统肿瘤，该病主要影响60-65岁以上人群，许多患者的复发型MM可能演变为难治性MM。新的治疗前沿涉及使用新的单克隆抗体(Mab)，如达雷妥尤单抗(daratumumab)、伊莎妥昔单抗(isatuximab)和elotuzumab。除了单克隆抗体，基于现代双特异性抗体和嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法的新型免疫疗法也在研究中。因此，免疫治疗代表了MM治疗的最大希望。本文将重点关注新批准的抗体靶点并展开叙述，虽然该病仍无法治愈，但未来的前景是在所有可用药物中寻找最佳的治疗组合。

多发性骨髓瘤(MM)是一种以骨髓(BM)中浆细胞克隆性扩增为特征的血液系统癌症。临床上可表现为无症状或活跃状态，这种疾病的特征通常是肾衰竭或由于恶性细胞侵入骨骼而导致血液中钙水平升高。钙水平的增加会干扰中枢神经系统的功能，因此会引起虚弱和精神错乱。尽管目前有几种可替代的治疗方法，但MM仍然是一种不可治愈的疾病，患者在经过可变时期后，对以前使用的治疗变得难治性。该疾病的免疫学改变与两个免疫群体有关:髓样细胞和淋巴细胞。

在目前的临床实践中，虽然MM目前无法治愈，但有多种治疗方案可供选择。在年轻患者(＜65岁)中，自体干细胞移植(ASCT)是新诊断的标准。然而，MM患者平均年龄约70岁;这些患者的主要问题是由于他们不适合移植(NTE)，因此，免疫疗法提供了新的治疗线，与强化治疗中使用的药物相比，这些药物有效且毒性较小。

目前，NTE患者的标准治疗是美法仑-泼尼松-硼替佐米(VMP)、来那度胺和地塞米松(Rd)和/或硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRd)。然而，新药已经在一线治疗和复发疾病的情况下进行了测试。事实上，新一代免疫调节剂(IMiDs)(来那度胺和泊马度胺)和蛋白酶体抑制剂(PI)(如卡非佐米和伊沙佐米)已经上市。免疫疗法代表了MM治疗的最大希望。

最近，FDA批准了针对CD38 (daratumumab和isatuximab)和SLAM7 (elotuzumab)的新抗体，用于治疗MM。

抗体是免疫系统在抗原刺激下产生的蛋白质。抗原的入侵刺激免疫反应:记忆细胞和浆细胞中的B淋巴细胞增殖和分化，负责产生许多针对抗原的可溶性抗体。抗体特异性高;它们识别外来物质，并固定和中和它们的影响。每种抗原与各自抗体特异性相互作用的部分称为表位，每种抗体以高亲和力识别免疫抗原的特定表位。抗体的结构有两个基本区域:

(1）结合域(因抗体而异):辅助抗原识别;（2）效应域(许多不同抗体共有)，它倾向于破坏抗原。在结构上，它们有两条链，一条重(H)链和两条轻(L)链。

2.1 Daratumumab

达雷妥尤单抗是一种裸单克隆抗体，是第一种针对CD38抗原的单克隆抗体。达雷妥尤单抗在多发性骨髓瘤治疗中的作用已在多个治疗线中得到充分证实，并引领了其他靶向CD38抑制剂的开发。FDA于2015年11月和EMA于2016年5月批准其用于治疗成人多发性骨髓瘤患者:推荐的达雷妥尤单抗静脉输注剂量为16 mg/kg体重。硼替佐米联合地塞米松前9周每周给药1次，第10 ~ 24周每3周给药1次。最后，每4周1次，直至疾病进展。

最近，达雷妥尤单抗被批准作为所有MM患者和淀粉样变性的一线治疗药物。在ANDROMEDA III期试验中，在新诊断的系统性AL淀粉样变性成人患者中，与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松单独治疗相比，达雷妥尤单抗加用硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松显著提高了达到血液学完全缓解的受试者百分比。

达雷妥尤单抗被证明是体内和体外表达cd38的肿瘤细胞生长的有效抑制剂，可通过多种效应功能导致免疫介导的肿瘤细胞死亡。数项研究提示，达雷妥尤单抗可能通过CDC、ACDD和ADCP在表达cd38的肿瘤中诱导肿瘤细胞溶解。这些发现有助于阐明达雷妥尤单抗的临床结果，使用达雷妥尤单抗似乎是影响几乎所有肿瘤亚克隆的一种可能策略。

最近，皮下制剂(Dara sc)也从2021年12月开始上市。与皮下给药相比，达雷妥尤单抗静脉给药需要较长的输注周期，并且与较高的输注相关反应(IRRs)发生率相关。包括美国和欧盟在内的多个国家已批准将SC达雷妥尤单抗与重组人透明质酸酶联合应用于硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松治疗成人多发性骨髓瘤患者。

对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者和新诊断的多发性骨髓瘤患者(适合/不适合移植)，达雷妥尤单抗在两种剂型中均显示出良好的安全性，并且输液反应发生率高。此外，对于符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者，其标准治疗是大剂量治疗，随后进行自体干细胞移植。自体移植后，充足的干细胞产量对于迅速重建造血至关重要。

2.2 Elotuzumab

Elotuzumab是一种用于临床实践的免疫刺激人源化IgG1裸单抗，于2015年11月获得FDA批准，2016年1月获得EMA批准。

elotuzumab的分子靶点是表面糖蛋白SLAMF7，该蛋白主要在NK细胞和正常或肿瘤浆细胞中表达。elotuzumab的作用机制是阻断导致癌细胞生长和存活的相互作用。此外，它还通过增强NK细胞的ADCC活性来刺激NK细胞。

RRMM患者的NK细胞受损和疗效降低限制了单独使用elotuzumab。而来那度胺或泊马度胺与地塞米松联用则表现出更好的临床疗效。在前两个治疗周期中，Elotuzumab与来那度胺联合用药时，ORR为78.5%，中位OS为48.3个月。这种单克隆抗体的一个有趣方面是它的安全性，因为它在输入时显示出低反应率，并且没有进一步的毒性。因此，它也适用于虚弱患者。然而，对于新诊断的多发性骨髓瘤患者并没有显示出令人鼓舞的结果。

2.3 Isatuximab

Isatuximab是一种裸嵌合单克隆抗体，与达雷妥尤单抗具有相同的靶点CD38，并且通过caspase依赖性凋亡途径和溶酶体细胞死亡途径表现出类似的促凋亡活性。Isatixumab于2020年3月获得FDA批准，于2020年6月获得EMA批准。

Isatuximab是一种igg1衍生的单克隆抗体，可与CD38受体的特异性细胞外表位结合。在体外，isatuximab通过包括ADCC、ADCP和CDC在内的IgG fc依赖性机制发挥作用，并通过非fc依赖性机制引起细胞凋亡。

isatuximab在几项1期研究中获得批准，这些研究评估了其联合和单药治疗的安全性和疗效。导致isatuximab获批的3期研究是ICARIA-MM。ICARIA-MM研究是一项纳入102家医院的随机、多中心、开放标签的3期研究。符合条件的参与者为既往接受过至少两线治疗(包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂)，并且既往未接受过抗cd38单克隆抗体治疗的RRMM成人患者。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者撤回知情同意。泊马度胺-地塞米松联合isatuximab可显著改善RRMM患者的无进展生存期。伊莎妥昔单抗是来那度胺和蛋白酶体抑制剂难治性患者的重要新治疗选择。

在免疫治疗领域，一种新的基于药物偶联抗体(ADC)的MM免疫治疗模式已被开发并应用。adc是一类新型药物，由三部分组成:肿瘤特异性单克隆抗体(mAb)、称为有效载荷的细胞毒性分子以及连接它们的特殊化学连接物。抗体识别并结合肿瘤细胞上的抗原，复合物被内化，结合的药物被释放，产生细胞毒性和细胞死亡。这种新型偶联抗体的目标是仅针对肿瘤细胞，避免健康细胞，最大限度地提高疗效，并减少与单独化疗相关的全身毒性。

3.1  adc被批准用于多发性骨髓瘤

一些具有不同结构、有效载荷和抗原靶点的偶联抗体正在研究中。这与它们的多功能性和治疗复发难治性MM的疗效有关。

目前用于临床实践的偶联抗体是针对CD269的belantamab mafodotin，也称为B细胞成熟抗原(BCMA)。BCMA是B细胞成熟所需的跨膜受体，表达于恶性浆细胞，是MM的肿瘤标志物，通常与较差的预后相关。Belantamab mafodotin是一种药物-抗体偶联物，于2020年8月获得FDA和EMA批准，用于既往接受过至少4种治疗，并且疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗cd38单克隆抗体难治性，并且在最后一次治疗期间出现疾病进展的成人多发性骨髓瘤患者的单药治疗。这种偶联抗体与细胞表面的BCMA结合并迅速内化。在肿瘤细胞内，细胞毒性物质被释放，导致细胞周期停滞和细胞死亡。抗体增强效应免疫细胞的募集和活化，通过细胞毒性和抗体依赖性吞噬作用杀死肿瘤细胞。

mafodotin获得批准，其中一项是名为dream -1  NCT02064387的1期研究，目的是评估在RRMM患者中，GSK2857916单药治疗的安全性和耐受性。这是一项国际性、多中心、开放标签研究。本研究分为两部分，第1部分的剂量递增阶段评估了安全性、耐受性和药代动力学，以确定推荐的2期剂量。第二部分评估了第二阶段推荐剂量的安全性、耐受性、药代动力学和初步临床活性。

近年来，具有良好效果的未来可能的免疫治疗药物清单显著增加。然而，这种疾病仍然无法治愈。一种解决方案可能是使用联合疗法，在疗效和生存方面显示出良好结果。BCMA可能是一个新的潜在靶点;针对这种受体的几种疗法已被批准，其他疗法正在临床开发中。这些疗法包括CAR-T细胞疗法(idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel)或BsAbs CC-93269、REGN5458、teclistamab和elranatamab。几种双特异性t细胞激活剂(tce)正在用于多发性骨髓瘤(MM)的临床开发中。

引入单克隆抗体治疗MM已经改变了RRMM患者的临床实践，引起更好的结局。此外，BCMA是骨髓瘤治疗的新靶点。靶向BCMA的三种疗法(belantamab mafodotin和两种CAR-T细胞疗法idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel)已被批准用于治疗既往接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗cd38抗体的MM患者。靶向肿瘤抗原和激活t细胞受体信号的双特异性抗体已显示出一定的临床疗效，三特异性抗体为肿瘤免疫治疗提供了一个有前景的平台。近年来，显示出良好疗效的未来可能的免疫治疗药物名单显著增加，从而给MM患者带来了新的希望。从今天起，让我们和患者组织、公益组织、医生、医药人士一起，关爱更多多发性骨髓瘤患者，给他们对抗疾病的勇气和力量。