NEJM：BCMA CAR-T细胞用于复发难治性多发性骨髓瘤效果显著（KarMMa-3研究）

多发性骨髓瘤是第二大血液恶性肿瘤，当前主要的治疗药物包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂(IMiDs)和单克隆抗体(mAb)，虽然近二十年中多发性骨髓瘤的治疗得到了显著改善，但它仍是一个无法治愈的疾病。尤其是三药难治患者（triple-class refractory），也就是既往接受过包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体治疗，他们是多发性骨髓瘤中极具挑战的一类患者，中位生存期通常不足10个月，甚至仅有6个月左右。

对于三药难治MM需要新机制药物才能提高疗效，例如，XPO1抑制剂塞利尼索联合低剂量地塞米松治疗三药难治MM的ORR达26.2%，中位生存期较当前可见方案也更长，可降低65%的死亡风险（HR=0.35, P=0.011）。除了塞利尼索，肽偶联药物melphalan flufenamide和抗体药物偶联物(ADC)belantamab mafodotin也在近两年内获得PFS批准用于治疗既往≥4线的复发/难治性多发性骨髓瘤。

2021年3月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了百时美施贵宝公司和蓝鸟生物公司联合开发的idecabtagene vicleucel（ide-cel），用于治疗既往接受≥4线疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体三药难治）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者，这是FDA批准的首个针对多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。

作为第二代CAR-T细胞，ide-cel含有来自4-1BB的共刺激结构域，具有更好的细胞因子产生、增殖和CAR-T细胞的持续性，一些数据表明，4-1BB在CAR-T细胞的毒性和持续性方面可能优于CD28。

BB2121由与CD8连接区融合的抗BCMA单链可变片段(svFv)、CD137(4-1BB)共刺激和CD3ζ信号域组成（图1）。作者将bb2121结构转导到人自体T细胞中，使其重定向以杀死骨髓瘤细胞，此时的CAR-T细胞即为idecabtagene vicleucel（ide-cel）。

ide-cel的I期(CRB-401)和II期(KarMMa)研究中，均纳入既往≥3线（包括PI、IMiDs和抗CD38单抗）的复发/难治性多发性骨髓瘤。

I期和II期研究的中位PFS分别为11.8和8.8个月，中位OS分别为34.2和24.8个月，这一生存期在重度预处理多发性骨髓瘤中可以说非常震撼。

BCMA CAR-T的缓解时间很快，中位至首次缓解时间为1个月(0.5–8.8)，中位至CR时间为2.8个月(1–11.8)。虽然部分患者未评估MRD，但II期部分中至少26%的患者获得了MRD阴性。

这次刚刚在NEJM上报道了3期临床试验KarMMa-3的结果。

使用交互式反应系统，患者以 2:1 的比例被随机分配，接受 ide-cel 或在随机分组前根据患者最近的治疗方案和研究者的判断选择的五种标准方案中的一种。 根据患者年龄（<65 岁与≥65 岁）、既往治疗方案数量（2 与 3 或 4）和高危细胞遗传学特征（定义为 t[4;14]、t[14 ;16] 或 del[17p]; 存在与不存在或未知）。

单次输注 ide-cel（目标剂量范围，150×10⁶ 至 450×10⁶ CAR 阳性 T 细胞；≤540×10⁶ CAR 阳性 T 细胞的剂量细胞被允许）

主要终点是由独立反应委员会根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准评估的无进展生存期。 无进展生存期定义为从随机分组到首次出现疾病进展或因任何原因死亡的时间。 主要疗效分析是在意向治疗人群中进行的，其中包括接受随机分组的所有患者。

关键的次要终点是由独立反应委员会评估的反应（定义为部分反应或更好）和总生存期。 其他次要终点包括反应时间、反应持续时间、微小残留病 (MRD) 检测、细胞动力学和药代动力学特征以及安全性。

共有 254 名患者被随机分配到 ide-cel 组，132 名患者被随机分配到标准方案组

在本次中期分析的中位随访（从随机分组到数据截止日期 2022 年 4 月 18 日）18.6 个月（范围，0.4 至 35.4）时，发生了 242 起疾病进展或死亡事件（信息分数，84%） 被注意到。 在意向治疗人群中，ide-cel 组的无进展生存期明显长于标准方案组（中位数，13.3 个月 [95% 置信区间 {CI}，11.8 至 16.1] 对比 4.4 个月 [95% CI，3.4 至 5.9]；疾病进展或死亡的风险比，0.49；95% CI，0.38 至 0.65；P < 0.001（图 2）。

ide-cel 组的 6 个月无进展生存率为 73%，标准方案组为 40%； 12 个月无进展生存率分别为 55% 和 30%。 在预先指定的所有亚组中一致观察到 ide-cel 疗法的无进展生存获益，包括根据年龄、种族、既往治疗方案数量或存在或不存在高风险细胞遗传学异常、髓外疾病、高肿瘤负荷、 或三级难治性状态。

Ide-cel 疗法导致有反应的患者百分比明显高于标准方案：ide-cel 组 254 名患者中有 181 名（71%；95% CI，66 至 77），132 名患者中有 55 名（42%；95% CI，66 至 77） 95% CI，33 至 50）在标准方案组中有部分缓解或更好（比值比，3.47；95% CI，2.24 至 5.39；双侧 Cochran-Mantel-Haenszel 检验 P<0.001）（ 表 2 和图 S2 和 S3)。 ide-cel 组完全缓解或严格完全缓解患者的百分比高于标准方案（39% 对 5%）。 ide-cel 组患者的中位反应时间为 2.9 个月（范围，0.5 至 13.0），而标准方案组患者的中位反应时间为 2.1 个月（范围，0.9 至 9.4）。 ide-cel 组的中位缓解持续时间为 14.8 个月（95% CI，12.0 至 18.6），标准方案组为 9.7 个月（95% CI，5.4 至 16.3）。 ide-cel 组 51 名患者 (20%) 和标准方案组 1 名患者 (1%) 确认至少出现完全缓解前 3 个月内的 MRD 阴性状态（表 S6）。 总体生存数据不成熟，在数据截止时仍处于盲态状态。

ide-cel 组 250 名患者中的 248 名 (99%) 和标准方案组 126 名患者中的 123 名 (98%) 报告了不良事件，其中 233 名 (93%) 和 94 名患者发生了 3 级或 4 级事件 (75%)，分别有 36 起 (14%) 和 8 起 (6%) 的 5 级事件（表 3 和表 S7）。 最常见的血液学不良事件是中性粒细胞减少症（ide-cel 组 78% 的患者和标准方案组 44% 的患者）、贫血（分别为 66% 和 36%）和血小板减少症（ 54% 和 29%）。 在 ide-cel 组发生持续超过 1 个月的 3 级或 4 级血小板减少或中性粒细胞减少的患者中，血小板减少后的中位恢复时间为 1.9 个月（95% CI，1.5 至 2.1）和 1.7 个月（95% CI，1.5 至 2.1） , 1.5 至 1.9) 后中性粒细胞减少（图 S6 和 S7 以及表 S8）。

ide-cel 组 146 名患者 (58%) 和标准方案组 68 名患者 (54%) 发生感染； 3 级或 4 级事件分别发生在 61 人 (24%) 和 23 人 (18%) 中，5 级事件分别发生在 11 人 (4%) 和 3 人 (2%) 中（表 3）。 最常见的感染是上呼吸道感染（ide-cel 组 29 例 [12%] 和标准方案组 9 例 [7%]）和肺炎（26 例 [10%] 和 9 [7 ％]， 分别）。 在 ide-cel 组中，146 名患者中有 120 名 (82%) 在输注期间或输注后发生感染。

ide-cel 组 130 名患者 (52%) 和标准方案组 48 名患者 (38%) 发生了严重不良事件（表 S9）。 ide-cel 组 225 名患者中的 6 名 (3%) 和标准方案组 126 名患者中的 1 名 (1%) 发生了 5 级治疗相关不良事件； 这些事件中最常见的是败血症，分别发生在 5 名患者 (2%) 和 1 名患者 (1%) 中（表 S10）。 ide-cel 组和标准方案组的第二原发癌发生率相似（分别为 6% 和 4%）（表 S11）。

在 KarMMa-3 试验中，ide-cel 治疗导致无进展生存期明显长于标准方案，而且反应更深。 ide-cel 疗法的好处来自单次输注，而标准方案需要连续治疗。 ide-cel 的安全性与之前研究中观察到的一致。 19,20 鉴于在多个患者亚组中使用 ide-cel 治疗观察到的无进展生存期延长和反应改善，ide-cel 可能为患者带来益处 难治性复发难治性多发性骨髓瘤。 这些发现为在三类暴露的复发难治性多发性骨髓瘤患者中使用 ide-cel 提供了潜在支持，该人群的生存结果较差。

原始出处：

Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma， NEJM，DOI: 10.1056/NEJMoa2213614