Critical Care Medicine：肾素动力学在预测低血压危重患者院内病死率方面优于乳酸动力学

翻译 河南省人民医院,郑州人民医院 张文筱/秦秉玉   

审校 中山大学附属第一医院 吴健锋 

目的：全血乳酸浓度广泛用于休克状态下灌注的评估。我们旨在确定血浆肾素浓度随时间的变化在预测使用升压药的低血压患者住院病死率方面是否优于乳酸浓度的变化。

设计：前瞻性、观察性队列研究。

地点：三级教学医院ICU。

患者：在2020年1月期间，使用升压药物超过6小时以维持平均动脉压大于或等于65mmHg的成年患者。

干预：在入组时和入组后24、48和72小时测量血浆肾素浓度。根据常规的治疗原则进行全血乳酸测量。使用逻辑回归以评估肾素或乳酸浓度的变化是否可以预测院内病死率。广义估计方程用于分析肾素和乳酸浓度与院内病死率之间的相关性。使用受试者工作特征曲线下面积来测量初始和峰值肾素和乳酸浓度预测病死率的判别能力。还检查了肾素和乳酸浓度在每个时间点高于正常上限时与住院病死率之间的关系。

测量和主要结果：该研究包括53名患者的197份肾素和148份乳酸样本。肾素浓度自然对数（ln）的斜率与病死率独立相关（调整优势比，10.35；95% CI，1.40 ~ 76.34；P = 0.022），但ln-乳酸浓度的斜率与病死率无关（调整优势比，4.78；95% CI，0.03 ~ 772.64；P = 0.55）。广义估计方程模型发现ln-肾素（调整优势比，1.18；95% CI，1.02 ~ 1.37；P = 0.025）和ln-乳酸（调整优势比，2.38；95% CI，1.05 ~ 5.37；P = 0.037）都与病死率相关。受试者工作特征曲线下面积分析表明，初始肾素可以较好地预测院内病死率（受试者工作特征曲线下面积，0.682；95% CI，0.503 ~ 0.836；P = 0.05），但初始乳酸不能（受试者工作特征曲线下面积，0.615；95% CI，0.413 ~ 0.803；P = 0.27）。肾素峰值（受试者工作特征曲线下面积，0.728；95% CI，0.547 ~ 0.888；P = 0.01）和乳酸峰值（受试者工作特征曲线下面积，0.746；95% CI，0.584 ~ 0.876；P = 0.01）表现出中等分辨力。初始或峰值肾素和乳酸浓度之间的区分能力没有显著差异。在每个研究时点，与存活者相比，非存活者肾素值超过正常阈值（40 pg/mL）的比例更高，但这种关联与乳酸无关。

结论：虽然在检查每个实验室检测的绝对值时肾素和乳酸在性能上没有显著差异，但超过72小时肾素浓度的阳性变化率，而不是乳酸浓度，与院内病死率相关。ln-肾素斜率每增加一个单位，死亡概率就会增加10倍。肾素水平大于40 pg/mL，但乳酸水平不大于2 mmol/L，与院内病死率相关。这些研究结果表明，血浆肾素动力学在预测低血压危重患者病死率方面可能优于乳酸动力学。

专家述评1

杜斌 中国医学科学院北京协和医院重症医学科

休克是重症患者常见的临床综合征，罹患率和病死率很高。因此，如何有效地改善休克患者的临床预后，一直以来都是重症医学基础和临床研究的热点。其中，作为肾素—血管紧张素—醛固酮系统最重要的激素，肾素对休克患者临床预后的预测价值受到了临床 医生的关注。

在Critical Care Medicine近期发表的一项前瞻性队列研究中，马里兰大学医学中心的Jeyaraju等人入选了2020年1月收治的53名休克患者。这些患者均需要使用升压药物以维持平均动脉压（MAP）不低于65 mmHg，分别于纳入研究后0、24、48和72小时测定血浆乳酸和肾素水平。14名患者住院期间死亡。研究者分别计算乳酸和肾素水平自然对数随时间变化的斜率，用以反映乳酸和肾素的动态变化。

结果显示，肾素动态变化与病死率密切相关（aOR 10.35，95% CI 1.40 ~ 76.34，P = 0.022），而乳酸动态变化与病死率无关（aOR 4.78，95% CI 0.03 ~ 772.64，P = 0.55）。采用肾素和乳酸初始水平预测住院病死率，其受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.682（95% CI 0.503 ~ 0.836）和0.615（95% CI 0.413 ~ 0.803），而肾素和乳酸峰值水平的AUROC分别为0.728（95% CI 0.547 ~ 0.888）和0.746（95% CI 0.584 ~ 0.876）。另外，死亡组患者在各个时间点肾素水平超过正常值（40 pg/mL）的比例均显著高于存活组，但乳酸水平未显示出上述相关性。

由此，作者得出结论，血浆肾素动态变化预测休克患者病死率的准确性优于乳酸。

这一研究对临床医生究竟有何提示？

有关肾素预测休克患者死亡的结果需要谨慎解读。首先，本研究病例数很少，95%可信区间范围很宽，提示OR和AUROC的估测准 确性较差。其次，临床上从来不缺乏重症患者的预后预测指标。SOFA评分、白蛋白、血小板和乳酸，甚至临床医生的综合判断，都能够比较准确地预测临床结局。在上述预后预测指标的基础上，肾素包括其动态变化究竟有多少额外价值，尚待后续研究提供证据。再次，肾素和（或）乳酸峰浓度的预后价值没有实际意义。其原因在于，对于死亡患者而言，肾素或乳酸的峰浓度可能出现在死亡前而非病程早期。最后，研究者通过计算72小时内肾素变化的斜率，用以反映肾素的动态变化。若采用更短时间窗的指标，计算的斜率是否与72小时相似？如果答案是否定的，那么就意味着需要72小时才能对预后作出判断，这样，肾素的预后预测价值就会大打折扣。因此，肾素的价值如果仅仅限于预测临床预后，其意义其实非常有限。

RAAS是调节血压、肾小球滤过和液体平衡的重要通路。因此，肾素及其动态变化更为实际的临床应用在于能否预测循环功能衰 竭和急性肾损伤等器官功能损害。有趣的是，研究结果显示，心脏外科手术前后肾素水平的变化能够准确预测术后急性肾损伤 （AUROC 0.817）。

此外，如果将肾素用于评价和指导休克的复苏治疗策略，则需要在更短时间内（而非间隔24小时）观察肾素的动态变化，并且评估 液体治疗和（或）血管活性药物对肾素水平的影响。Bellomo等人对血管紧张素治疗休克的随机对照试验数据进行了二次分析。研究发现，血管舒张性休克患者血清肾素水平显著升高，且与血管紧张素I和II的比值密切相关。血管紧张素II治疗3小时后，肾素水平下降幅度显著高于安慰剂组。更有提示意义的是，对于肾素水平高于正常的休克患者，应用血管紧张素II能够显著降低28天病死率。这一发现如果得以验证，表明肾素基线水平可能有助于鉴别能够从血管紧张素II治疗中获益的休克患者。

专家述评2

张文筱/秦秉玉 河南省人民医院,郑州人民医院重症医学科

长期以来，乳酸一直被认为是能够充分评估组织灌注和预后的指标。大多数ICU以及指南都将连续测量乳酸水平用于指导复苏和评估组织灌注。但越来越多的证据证明并非所有高乳酸都是组织灌注不良的指标[1]。从广义上讲，乳酸升高可分为两类：一类由低灌注或低氧血症引起，另一类则不是由低灌注或低氧血症导致的。前者包括所有形式的休克、心脏骤停后状态和局部缺血。后者包括药物作用、癫痫发作、恶性肿瘤和硫胺素缺乏症。对于非低灌注情况，升高的乳酸要么源于细胞代谢功能障碍，要么源于代谢或肌肉工作增加导致的乳酸过度产生。

2017年，发表于NEJM的血管紧张素II治疗高输出性休克（Angiotensin II for Treatment of High Output Shock，ATHOS）研究[2]，重新点燃人们对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作为血管扩张性休克中重要的激素轴和反馈机制的兴趣。RAAS的发现可以追溯到上世纪50年代，是两个跨大陆科学团队创新性工作积累的产物。一组由克利夫兰诊所的Irvine Page博士领导。克利夫兰的这个小组将其命名为“Angiotonin”，另一个由阿根廷Braun Mendez博士领导的小组将这种化合物命名为“Hypertensin/Hypertensinogen”。后来，这两个小组商定了一个相互适合的名称，因此诞生了我们今天所知的RAAS[3]。RAAS具有强大的血压调节作用。该轴在正常和疾病状态 下维持循环稳定的生理学作用已被人们充分认识。当肾单位中的肾小球旁器官感知到肾血流量减少会导致肾素分泌增加，肾素能够将血管紧张素原转化为血管紧张素I。血管紧张素I是血管紧张素II的前体，而血管紧张素II是一种强大的血管收缩剂。血管紧张素II是由血管紧张素I在ACE（血管紧张素转化酶）催化下生成。高血管紧张素II水平抑制肾素的活性和生成。因此，肾素分泌的峰值被认为继发于低血压、组织灌注不足、低氧血症等情况。同时，在患有严重血管扩张性休克的患者中，ACE活性通常会降低，从而导致血管紧张素I/II比率和肾素水平升高。Bellomo等人的研究也提示血管紧张素I/II比率能够反映ACE功能[4]。

与ATHOS研究者寻找外源性血管紧张素II的潜在获益机制不同，Gleeson等人[5]在2019年的Critical Care Medicine上发表的研究提示，在不同病因导致的休克患者中，与乳酸相比，肾素能够更好的预测ICU死亡率。他们研究了死亡患者与生存患者血浆肾素随时间增加的速率的差异，发现两组之间的肾素变化率存在显著差异，但乳酸变化率却没有。另外，他们发现昼夜变化、连续肾脏替代治疗和RAAS药物对肾素水平没有影响。他们还发现，在所有研究时间点任何高于正常上限（> 40 μU/mL）的肾素值都是ICU死亡率的重要标志，而乳酸值高于正常上限（> 2 mM）不是ICU死亡率的重要标志。最后，他们的研究还提示肾素峰值水平也能将生存者和死亡者区分开来。作为更优越的ICU死亡率的预测因子，其受试者操作曲线的曲线下面积（AUC-ROC）为0.80，而乳酸为0.70。

2020年Bellomo等人[6]（ATHOS参与人员）又对ATHOS研究进行了事后分析。在255名（76%）研究患者中，基线血清肾素浓度（正常范围，2.13 ~ 58.78 pg/mL）高于正常上限，大约是正常上限的三倍。肾素浓度与血管紧张素I/II比率呈正相关（r = 0.39；P < 0.001）。血管紧张素II治疗开始后3小时，肾素浓度下降54.3%（IQR，下降37.9%至66.5%），而安慰剂组下降14.1%（IQR，下降37.6%至升高5.1%，P < 0.0001）。在肾素浓度高于研究人群中位数的患者中，血管紧张素II显著降低了儿茶酚胺抵抗的血管扩张性休克患者（catecholamine-resistant vasodilatory shock，CRVS）28天死亡率（50.9% vs 69.9%，风险比，0.56；P = 0.012）。CRVS患者的血清肾素浓度显著升高，可以识别对血管紧张素II治疗获益的患者。

在本期Critical Care Medicine中，马里兰大学的Jeyaraju等人[7]又对肾素这一重症研究的新宠儿进行了探索。该研究表明，肾素动力学在预测重症低血压患者的住院死亡率方面优于乳酸动力学。他们的工作不仅仅是对前人工作的肯定，同时它还加强了我们对危重患者肾素动力学的认识。该研究纳入了来自53名患者的197份肾素和148份乳酸样本，分别研究了不同时点肾素和乳酸以及肾素和乳酸的变化对院内死亡率的预测情况。作者使用AUC-ROC对初始和峰值肾素和乳酸进行了分析，发现两者都可以预测住院死亡率，尽管他们的分辨力都不是很高。肾素峰值的AUC-ROC为0.72，乳酸峰值为0.74，肾素峰值不劣于乳酸峰值（P = 0.78）。因此我们看到，在检查肾素和乳酸的绝对值时，肾素和乳酸的性能没有显著差异，对死亡率的预测性能相同。另外作者还研究了高于正常上限的肾素和乳酸值的比例。对于每个研究时点，死亡者的肾素值超过正常阈值（40 pg/mL）的比例高于生存者，但乳酸不存在这种相关性。最后，作者建立了一个逻辑回归模型，使用包括肾素和乳酸斜率作为死亡率的预测因子，其中每日肾素变化的斜率与死亡率独立显著相关[调整优势比（OR），10.35；95% CI，1.40 ~ 76.34；P = 0.022]，而乳酸的斜率则不是（调整后的OR，4.78；95% CI，0.03 ~ 772.64；P = 0.55）。在这个斜率上，肾素每增加一个单位，住院死亡的几率就会高出10倍。因此，肾素值大于40pg/mL或肾素变化率可用于指导休克患者的治疗。

与Gleeson等人研究的总样本量（来自20名患者的110个肾素样本和相同数量的乳酸样本）相比，这是一个稍大的队列，且其同质性更好，其中大多数是血管舒张性休克[最常见的诊断是脓毒症、血管麻痹、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肝功能衰竭]。而Gleeson等人的研究纳入了各种原因导致休克的患者。另外，Jeyaraju等人研究关注了更多时点，且进行了更多测量，并应用了不同的模型评估了肾素和乳酸的变化对院内死亡率的预测。

正如作者所指出的，本研究也存在了不足之处：首先，尽管采用了严格的纳入标准，但如果根据对RAAS影响最大的病理生理学改变如ARDS或延长的体外循环进行入组，这在病因和发病机制上会更加具有同质性。其次，由于没有根据血管活性药物的用量将休克分 层为严重或不很严重并进行亚组分析，休克严重程度、病因和恢复情况对肾素和乳酸预测效能的影响仍然未知。第三，并非所有肾素水平都有相对应的乳酸水平。因为乳酸水平仅作为常规治疗的一部分。一旦数值正常化，乳酸样本的获取通常会停止，这就是为什么获得的乳酸样本少了49个。这或许表明乳酸可能比肾素更快地恢复正常。最后，可能也是最重要的一点，作者错过了对RAAS通路里的几个重要环节的更详细检测。可能损害肺内皮中ACE活性的情况，例如ARDS或多叶性肺炎，会导致血管紧张素I过量，后者被降解为血管紧张素-（1 ~ 7）和血管紧张素-（1 ~ 9）。这些副产物会引起血管舒张和降低肾脏灌注压，从而触发肾脏中的肾小球旁细胞释放肾素[8]。 未来研究应该不仅仅关注肾素，还应增加血管紧张素I、血管紧张素II、ACE1及ACE2的测量，使整个通路变得完整[9]。

Jeyaraju的研究告诉我们肾素变化率和肾素大于40 pg/mL比血乳酸能够更好地预测院内死亡率。同时我们还应该关注肾素升高背后的生物学意义。发生血管扩张性休克的患者，尤其是由脓毒症或胰腺炎等炎症性疾病引起的患者，有明显的内皮损伤证据，表现为凝血功能障碍和毛细血管通透性增加[10]。由于ACE活性主要依赖与内皮的结合，因此血管扩张性休克患者可能会出现ACE缺陷。肺和肾毛细血管床容纳大部分与内皮结合的ACE，ARDS患者的ACE功能不全随着肺损伤严重程度的增加而增加[8]。另外，内毒素血症也会导致ACE功能下降。同时我们还要明确微循环和组织灌注略有不同，肾素不是微循环受损的标志。然而，与目前可用的标准治疗即乳酸相比，肾素可能是更好的代表组织灌注的标志物。

那么，肾素会取代乳酸吗？应该不会，至少现在还不会。目前研究显示了肾素作为死亡率标志物的优越性。同时肾素更易于使用，不受肾脏替代或改变RAAS通路的常见药物的显著影响。因此，与乳酸升高相比，对肾素升高临床评判的干扰因素可能更少。然而，乳酸确实具有作为早期复苏成功标志的成熟体系，而目前关于肾素的研究并未在这方面挑战乳酸。然而，通过在适当人群和复苏的特定阶段进行一些设计更完善、规模更大的临床实验，肾素很可能证明自己是危重患者群体中评估组织灌注和预测死亡率的更好、更易于使用的且具有完善生物学基础的标志物，能够真正用于指导复苏，改善休克患者预后。