Rev Neurol：原发CNS淋巴瘤的诊疗新进展

随着基因分析的发展，越来越多的证实PCNSL 呈non-GCB的分子改变。PCNSL 患者表现出靶向几种信号通路的常见分子遗传学改变，包括 B 细胞受体 (BCR)、toll样受体 (TLR) 和 Janus 激酶-信号转导和转录激活 (JAK-STAT)，导致组成性核转录因子-κB（NF-kB激活）。最近在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 分子亚组中发现了PCNSL，命名为“MCD5”/cluster 5 (CS5) DLBCL，其特征为存在频繁的MYD88L265P、CD79B、PIM1、CARD11和TBL1XR1、BTG2突变、IgH-BCL6易位、3q12.3、9p24.1(PD-L1/PD-L2) 拷贝增加和6p21-22（HLA位点）拷贝丢失，6q21 和9p21.3（CDKN2A纯合缺失）。

单独考虑的话，部分改变（如染色体 6q21 丢失、CDKN2A纯合性缺失和 ETV6-IgH 融合）与不良预后影响相关，而其他改变（如 MYD88 和 CD19B 突变）则与之无关。通过对来自初治患者的250例 PCNSL 样本进行全基因组分析，包括外显子测序、DNA拷贝数、DNA甲基化和 RNA 表达，并与临床和影像学特征相关联，已经确定了四种具有不同临床行为和结局的分子遗传模式。这种分类为未来的临床分层和基于亚型的靶向方法提供了基础（图1）。因此，一个显示“immune-hot”特征的“CS4”亚组与最佳预后相关，而immune-cold高甲基化“CS2”和异源免疫“CS3”组的预后不佳。此外CS3组也与软脑膜播散和 HIST1H1E 突变密切相关，可能导致该亚组的不良预后。

尽管对 PCNSL 肿瘤发生的分子机制的认识已取得重要进展，但 PCNSL 是由脑内固有活化淋巴细胞的局部转化所致，还是由隐匿性全身 NHL 转移至 CNS 所致？这一问题尚不清楚。

根据国际原发性 CNS 淋巴瘤协作组 (IPCG) 的建议，脑对比增强磁共振成像 (MRI) 是 PCNSL 患者诊断和随访的神经放射学金标准，还建议使用其他检查，如弥散加权成像 (DWI)、动态磁敏感对比 (DSC) 灌注和对比增强液体衰减反转恢复 (FLAIR)MRI。即使神经放射学高度提示 PCNS，但诊断必须经病理证实，并依赖于立体定向活检获得的脑组织中淋巴瘤细胞的鉴定。

在部分临床情况下进行诊断可能具有挑战性，特别是在类似其他 CNS 疾病的误导性放射学表现中、在既往接受过类固醇且有活检假阴性风险的患者中，或可能有脑活检禁忌症的患者 （脑深部位置、严重合并症、临床状态不稳定）。作为替代诊断手段，由于 PCNSL 可在约10-20%的病例中并发软脑膜播散，因此建议进行腰椎穿刺进行脑脊液 (CSF) 细胞学分析。

通过多参数流式细胞术和基于 B 细胞PCR的免疫球蛋白基因重排分析，进行免疫表型分析以查出单克隆性是常规有用的工具，因为淋巴细胞群的细胞学诊断可能很困难。与其他 CNS 肿瘤和非肿瘤性疾病相比，PCNSL患者 CSF 中白细胞介素-10 (IL10) 的水平显著升高，使其成为一种有价值的诊断生物标志物；由于 CSF IL-10 水平可反映肿瘤负荷，因此也是评估肿瘤对治疗反应和残留疾病、监测治疗决策影响和随访的有用工具，在原发性体外视网膜淋巴瘤中即有使用。

MYD88 L265P 热点突变是 PCNSL 中最常见的基因组改变（38%-85%）。MYD88 L265P 热点突变可在 CSF 中检测到，或通过仅需少量 DNA数字液滴 PCR 确定。即使不存在淋巴瘤细胞，PCNSL患者的 CSF 中也可检测到无细胞MYD88 DNA。联合IL-10分析和 MYD88 L265P突变状态可增加疑似 PCNSL 患者的诊断灵敏度和特异性。排除全身性 NHL 的分期应包括 18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 全身PET，可替代最佳全身CT和不再推荐的骨髓活检。

过去三十年中PCNSL患者的治疗有了实质性的改善，随着时间的推移，治愈已经成为治疗目标。然而， 尽管取得了重要进展，但结局仍不令人满意，且仍比相应的全身性non-GCB DLCB 更差。在 LOC 网络的基于人群的研究中，纳入了最近一段时间（2011-2016年）根据现行国家指南接受治疗的1002例新诊断PCNSL 患者，其中位总生存期为25个月，5年生存率为38%。且由于年龄是主要的独立预后因素，年龄<60岁的年轻患者（5年PFS为61%）的预后比年龄>60岁的患者（5年PFS为28%）要好得多。

PCNSL的治疗通常包括诱导化疗，如可能，随后会进行巩固治疗，以根除存活的肿瘤细胞。一直以来的治疗指南多是基于回顾性系列和单臂 II 期研究，因为疾病的罕见性而不可能进行随机试验。但由于致力于 PCNSL 的国家和国际协作组，在过去十年中已经开展了多项随机 II 期和 III 期研究，有助于完善治疗建议（表1）。

诱导治疗

大剂量甲氨蝶呤 (hd MTX)是 PCNSL 一线诱导治疗的关键药物，推荐 Hd MTX 剂量至少为3 g/m2，快速输注为2-4小时以达到 CNS 的细胞毒性水平。基于累积的临床试验，多药化疗应优于hd MTX单药，包括可穿过血脑屏障的大剂量阿糖胞苷、塞替派、替莫唑胺等药物，并已在大型前瞻性试验中进行了探索。而利妥昔单抗（全身性 DLBCL 化疗的标准药物）作为基于 hd MTX 的诱导综合化疗的一部分的作用存在争议，因为其在随机试验中产生了矛盾的结果：IELSG 32 II期研究显示了获益，而专门设计用于解决该问题的 HOVON 105/ALLG NHL 24 III 期研究结果为阴性。对两项随机研究进行META分析，发现利妥昔单抗对 PFS 有益（但确定性较低），但对总生存期 (OS) 获益无统计学意义的。因此实践中可使用多种诱导化疗方案联合 hd MTX 与其他药物，如R-MPVA（利妥昔单抗、hd MTX、丙卡巴肼、长春新碱、阿糖胞苷）、MATRIX方案（hd MTX、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）、MBVP（阿糖胞苷、VP16、卡莫司汀、泼尼松龙）、MTR（hd MTX、替莫唑胺、利妥昔单抗）是最被认可的药物之一，不同诱导化疗方案的完全缓解率为40～66%，未来的诱导化疗方案应通过加入新型药物如免疫调节剂、BTK和免疫检查点抑制剂来进一步提高完全缓解率，这些药物已显示作为单药治疗复发性 PCNSL 的疗效（表1）。

巩固治疗

30-45 Gy 的全脑放疗 (WBRT) 一直是 PCNSL 的标准巩固治疗。PCNSL-SG1 III 期研究强调了 WBRT(45 Gy) 作为巩固治疗的作用：与非 WBRT 组相比，显示 PFS 改善，但 OS 无获益。但该研究存在许多方法学局限性，无法得出任何明确结论。最近，JCOG1114C III期研究评估了在诱导 hd MTX 化疗后，将替莫唑胺伴随和辅助治疗加入WBRT（30±Gy），但未显示与标准 WBRT 相比的 OS 获益。

但hd MTX联合 WBRT 会使患者暴露于发生晚期致残性神经毒性的风险，而总发生率可能低估了约25-30%，它可能发生在治疗后数月至数年，表现为执行障碍综合征，典型表现为 MRI 上的白质脑病和脑萎缩，最终可演变为与共济失调和尿失禁相关的重度痴呆；高达80%的≥60岁患者中报告了此类并发症，这是不可接受的，并且达成了较大的共识，不再建议在诱导化疗后达到完全缓解的老年患者中进行巩固WBRT。

RTOG 1114 随机 II 期研究评估了降低剂量 WBRT 的作用，初步数据表明，在免疫化疗诱导 (R-MPV-A) 的基础上加用低剂量WBRT（23.4 Gy，1.8 Gy分次）与单独免疫化疗相比可改善新诊断 PCNSL 的PFS，且在分析时通过神经心理测试评价的神经毒性在统计学上未显著增加，但还需要更长时间的随访，尤其是对于老年患者。

在过去十年中，巩固 WBRT 受到了大剂量化疗自体干细胞移植(HDC-ASCT) 的挑战。两项随机 II 期研究评估了HDC-ASCT 巩固在新诊断 PCNSL 患者中的作用，即 IELSG-32 和 PRECIS 研究，与常规36–0 Gy WBRT巩固治疗作为平行对照。两项研究均表明基于塞替派的 HDC-ASCT 在一线治疗中的可行性和疗效，至少与 WBRT 相当，尽管急性毒性增加，但迟发性神经认知功能障碍显著减少。总之，巩固性 WBRT 作为 PCNSL 一线治疗的一部分的作用正在下降；它不再推荐用于老年人，预计 HDC-ASCT 将越来越多地取代适合患者中的WBRT。

目前正在进行的随机试验NCT02531841、NCT01511562，评估了降级的非清髓性依托泊苷联合基于阿糖胞苷或卡铂化疗巩固，并与 HDC-ASCT对比，结果非清髓性巩固与 HDC-ASCT 相比没有获益。

老年患者

诊断时体能状态差、年龄相关生理技能、常见合并症和治疗不足可能是老年患者结局较差的原因。如上所述，考虑到联合治疗的重度迟发性神经毒性风险较高，hd MTX化疗（无WBRT）是老年 PCNSL 患者的首选治疗。对于诱导化疗，准确监测肾功能时hd MTX在老年患者中通常耐受良好；FIT患者中不建议减少 MTX 的剂量。一项针对≥60岁患者的随机 II 期研究使用了含hd MTX (3.5 g/m2) 的两种综合化疗方案（MPVA和MTX-TMZ），未使用巩固WBRT，结果证实了该策略的可行性和疗效，患者的认知功能和生活质量得到了很好的保留。MPV-A 后的完全缓解率、中位 PFS 和 OS 似乎优于 MTX +替莫唑胺，但差异不显著。

由于多数患者缓解持续时间较短，因此研究了 WBRT 的替代方法。经调整用于老年患者的 HDC-ASCT 方案在特定患者中是可行的，并获得了良好的结果。维持治疗是另一种策略，可使用长期使用耐受良好且无累积毒性的药物，如替莫唑胺、甲基苄肼、利妥昔单抗、来那度胺、伊布替尼和免疫检查点抑制剂。

专门针对老年患者的 BLOCAGE III 期研究，正在hd MTX为基础诱导化疗后完全缓解患者中评估维持治疗（MTX、利妥昔单抗、替莫唑胺）对比观察的作用。ALLIANCE A51901 I 期研究正在研究不适合自体干细胞移植的新诊断 PCNSL 老年患者中，剂量递增的来那度胺联合 hd MTX 和利妥昔单抗（联合或不联合纳武利尤单抗），随后低剂量来那度胺维持治疗。FIORELLA 研究将患者随机分配至丙卡巴嗪组和来那度胺组，作为MTX、丙卡巴嗪和利妥昔单抗联合治疗后的维持治疗。由于肾功能不全或状况不佳而不适合 hd MTX 治疗的老年患者，以及发生全身毒性的风险较高的患者，可接受维持方案中耐受性良好的治疗。

新药

已在 PCNSL 中评估了在系统性 DLBCL 中显示疗效的靶向治疗和免疫治疗。BTK 抑制剂 (伊布替尼，tirabrutinib) 的单药活性已得到证实(图2)，免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）、免疫检查点抑制剂 (纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)和 mTor 抑制剂（替西罗莫司）均在复发和难治性 PCNSL 中具有显著的客观缓解率。

相关I 期和 II 期试验见表2。

新药耐受性总体良好且与脑外 DLBCL 的耐受性相当，从而可以将其与常规化疗联合使用，以提高一线治疗中诱导化疗和维持治疗方案的疗效。虽然CD19 CAR-T在系统性 DLBCL 中具有活性，但由于担心可能存在严重的神经毒性，CART 治疗 PCNSL 的研究仍然非常有限。CAR-T的回顾性研究和一项 I/II 期研究在多线治疗预后不良的 PCNSL 中的结果非常有前景，在约半数病例中获得了持久的完全缓解，且细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)可控。未来的试验应该评估 CAR-T 联合T 细胞治疗相容性良好的药物（BTK抑制剂、免疫调节剂、抗PD1）的疗效，并在 CAR-T 细胞给药前优化桥接治疗以控制PCNSL。

新的活性药物的开发开辟了有前景的前景，。一旦证实它们可以安全地相互联合，并与常规化疗联合，就有希望大幅提高诱导治疗的缓解率、巩固和/或维持后的缓解持续时间以及最终的治愈率，尤其是对于不适合过度积极治疗的老年患者和unfit患者。此外对 PCNSL 肿瘤发生和分子遗传异质性认识的进展将提高治疗靶向性和分层性，未来的试验将需要纳入这些进展。