【Blood】D-KRd联合串联移植治疗高危初治多发性骨髓瘤的2期研究

高危初治NDMM

高危(HR)细胞遗传学异常与初诊多发性骨髓瘤(NDMM)患者的不良预后相关，即使加入蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体，高危患者的生存改善情况仍不确定。目前三药(硼替佐米来那度胺和地塞米松，VRd)或四药(达雷妥尤单抗、硼替佐米、沙利度胺和地塞米松，D-VTd)方案诱导序贯自体移植，然后来那度胺维持治疗是初治适合移植（TE）NDMM患者的标准治疗。最近，卡非佐米、来那度胺和地塞米松(KRd)三联疗法联合移植在TE NDMM患者中显示出较高的疗效和良好的安全性。此外，在VTd、VRd或KRd的基础上加用达雷妥尤单抗(D)也使TE NDMM患者达到较好的缓解率和较高的微小残留病(MRD)率。与单次移植相比，串联移植也提高了TE NDMM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

基于上述背景，Intergroupe Francophone du Myélome(IFM)设计了一项2期研究，评估了D-KRd诱导和巩固联合串联移植治疗HR TE NDMM的可行性和疗效。研究结果近日发表于《Blood》。

研究方法

该多中心、单臂、开放标签2期研究于2019年7月至2021年3月在IFM的11家中心开展。入组患者条件包括：≤65岁，既往未经治疗的有症状的NDMM患者，血清(≥0.5 g/dL)或尿液(>0.2g/24h)中有可测量M蛋白，适合移植，ECOG体能状态≤2和FISH分析存在高危细胞遗传学异常del(17p)、t(4;14) 或 t(14;16)中至少一种（阳性阈值为30%）。

诱导治疗包括6个28天/周期的D-KRd治疗，所有患者计划在大剂量环磷酰胺(3g/m²) +粒细胞集落刺激因子(G-CSF) (5μg/kg，根据当地惯例)治疗后，在第6周期后采干，目标产量为5×10⁶ CD34+细胞/kg（后改为第3周期后，在研究结果部分详述）。随后移植，预处理方案为美法仑200 mg/m²。血液学恢复1个月后，无进展患者接受4个周期D-KRD巩固治疗。患者随后接受二次移植(美法仑200 mg/m²)，随后接受2年来那度胺和达雷妥尤单抗维持治疗。

除非禁忌，所有患者均接受低分子肝素(LMWH)抗凝预防深静脉血栓(DVT)、预防带状疱疹的抗病毒治疗和预防细菌感染的抗生素治疗，直至项目完成。

主要终点为完成二次移植的患者比例，次要终点包括方案每个步骤的缓解率(总缓解[ORR]、部分缓解[PR]、非常好的部分缓解[VGPR]、完全缓解[CR]和严格的完全缓解[sCR])和微小残留病(MRD)、采干的质量、PFS、OS和安全性。

研究结果

基线特征和患者情况

法国的11家中心共入组50例适合移植的有症状TE NDMM患者，患者人口统计学和基线疾病特征见表1。

患者中位年龄57岁(范围38~65岁)。R-ISS 2期和3期分别有38例(76%)和12例(24%)。43例患者在基线时接受PET-CT检查，其中4例(9.3%)有髓外病变。3例患者(6%)符合原发性浆细胞白血病的诊断标准(循环浆细胞>5%)。根据纳入标准，所有患者均具有高危细胞遗传学特征，Del(17p)、t(4;14)和t(14;16)分别有20例(40%)、26例(52%)和10例(20%)；25例(50%)检出gain(1q)，6例(12%)检出del(1p32)；30例(60%)患者存在至少2种HR异常。

46例(92%)患者完成了诱导治疗(2例发生PD, 2例因AE终止治疗)，42例(84%)患者接受ASCT 1(4例患者采干失败)，40例(80%)完成巩固治疗(1例患者撤回知情同意，1例患者因AE终止治疗)，36例(72%)完成二次移植(4例患者因采干失败)。研究达到主要终点，即至少70%的患者完成二次移植。

总体而言，14例患者在维持治疗前停药，原因包括采干不足(n=8)、疾病进展(n=5)或AE (n=1)；36例患者进入维持治疗。数据截止时，24例患者维持治疗仍在进行中，6例患者已完成维持治疗。流程图总结于图1中。

干细胞采集情况

27例患者在第6周期诱导后进行了干细胞采集，中位CD34+细胞产量为6.1× 10⁶/kg (0~16)，其中6例患者的干细胞不足以进行串联移植。因此，研究方案被修改为在第3周期诱导后采干。21例患者在第3周期后进行了干细胞采集，中位CD34+细胞产量为8.3× 10⁶/kg(4.1-26)；其中2例患者的干细胞不足以进行串联移植。

缓解率和MRD

缓解率总结于图2A。

在符合方案人群(n=46)中，诱导治疗结束时的ORR为95%，包括VGPR 60% (n=29)和CR/sCR 31% (n=15)。巩固治疗前的CR /sCR率为48%(n=42)，早期巩固结束时为70%(n=41)，维持治疗前为81%(n=36)。MRD分析(二代测序，10^-5和10^-6阈值)的患者包括：诱导后(n=39/48)、首次移植后(n=37/42)、巩固治疗后(n=32/41)和二次移植后(n=33/36)(图2B)。符合方案人群中，诱导后，10^-5时MRD阴性率为53%，10^-6时为43%，维持治疗前的MRD阴性率分别为97%和94%。在意向治疗（ITT）人群(n=50)中，维持治疗前10^-5和10^-6时的MRD阴性率分别为64%和62%。

生存结局

治疗开始后中位随访33个月，9例患者疾病进展，包括2例因采干失败(n=1)或不良事件(n=1)退出的患者；此外2例在诱导期进展，5例在维持期进展，5例患者中4例在维持治疗前为MRD阴性(10^-6)。7例患者死亡，其中5例死于骨髓瘤进展，2例死于不良反应。未达到中位PFS和OS，30个月PFS率和OS率分别为80%和91% (图3)。

作者分析了基线参数对预后的影响，包括细胞遗传学亚组(t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、gain(1q)、del(1p)、>2个HR异常)、髓外病变、R-ISS，结果这些参数均与较差的PFS或缓解 (诱导后缓解、诱导后MRD)无显著相关。3例原发性PCL患者中，1例在诱导治疗过程中出现早期疾病进展，另2例患者仍无进展，处于维持治疗阶段。

安全性

2例患者死于D-KRd相关不良事件：感染性休克(n=1，诱导期间)和JC病毒（一种多瘤病毒）相关的进行性多灶性脑白质病(n=1，维持期间)。总体而言，4例(8%)患者因治疗相关毒性永久终止治疗：2例患者在诱导期(肿瘤溶解综合征、COVID-19感染)，1例患者在巩固治疗期间(COVID-19感染)，1例患者在维持治疗期间(JC病毒感染)。卡非佐米、来那度胺和地塞米松减量的患者分别有23例(46%)、37例(74%)和17例(34%)。

不良事件(AE)（≥10%）见表2。诱导治疗期间，中性粒细胞减少是最常见的血液学治疗相关AE，共发生18例(36%)，多为3~4级(16例)；对于非血液学毒性，最常见的不良事件为感染(21例患者，42%)、胃肠道症状(24例患者，48%)、疲劳(13例患者，26%)和精神疾病(10例患者，20%)，大多数为1级或2级。巩固治疗期间，中性粒细胞减少是最常见的血液学治疗相关AE，共发生9例(21%)，主要为3~4级(6例)；对于非血液学毒性，最常见的不良事件为感染(15例患者，35%)、胃肠道症状(15例患者，35%)、疲劳(8例患者，19%)和精神疾病(10例患者，20%)，大多数为1级或2级。21例(42%)发生COVID-19感染，多为1-2级，3例为3级COVID-19。总体而言，诱导期和巩固期分别有7例(14%)和3例(7%)患者报告感觉性周围神经病变，均为1级或2级。5例(10%)患者发生深静脉血栓，均发生于诱导期。1例患者(2%)发生可逆性2级卡非佐米相关心功能不全。

总结

该项IFM设计的2期研究评估了四联诱导和巩固联合串联移植强化策略在HR TE NDMM患者中的可行性。纳入50例初治NDMM患者，中位57岁，del (17p)、t(4;14)和t(14;16)分别占40%、52%和20%。本研究达到主要终点，36例(72%)患者完成二次移植。20例患者(40%)因采干失败(n=8)、疾病进展(n=7)、不良事件(n=4)、撤回知情同意(n=1)而终止研究。3-4级Dara-KRd诱导/巩固相关不良事件(>5%的患者)包括中性粒细胞减少(39%)、贫血(12%)、血小板减少(7%)和感染(6%)。完成二次移植的患者(n=36)的ORR为100%，其中CR率为81%。维持治疗前MRD阴性率(NGS, 10^-6)为94%。中位随访33个月，30个月PFS和OS率分别为80%和91%。

总的来说，D-KRd联合串联移植治疗高危TE NDMM是可行的，且MRD转阴率和PFS率较高。3期随机研究MIDAS (NCT04934475)正在诱导后MRD阳性患者中评估该方案(抗CD38-KRd联合串联移植)。

参考文献

Touzeau C, et al. Daratumumab Carfilzomib Lenalidomide and Dexamethasone with tandem transplant in high-risk newly diagnosed myeloma.Blood . 2024 Feb 23:blood.2023023597. doi: 10.1182/blood.2023023597.