镁对肺动脉高压模型鼠肺动脉钙化的抑制作用

在肺动脉高压中，由于血管僵化，肺血管的特点是扩张性和顺应性受损。血管钙化，主要是内侧钙化，与动脉僵化的进展高度相关。这导致脉搏波速度和脉搏压力增加，最终扰乱了心血管的灌注和功能。先前的临床研究表明，血管钙化的负担很大，主要位于肺动脉高压患者的远端肺动脉内。这些发现支持将血管钙化作为肺动脉高压的治疗目标。在血管钙化过程中，可通过细胞外钙的升高、无定形磷酸钙的沉积和成骨分化标志物的基因表达增加来识别成骨转换。如骨形态发生蛋白2（BMP2）、RUNX家族转录因子2（RUNX2）、SRY-Box转录因子9（SOX9）、Msh Homeobox 2（MSX2），以及钙化抑制剂包括基质GLA蛋白（MGP）的表达减少。据此，转录因子在BMP2的下游发挥作用，协调平滑肌细胞向骨原细胞的分化。分化过程开始于骨软骨转录因子RUNX2的早期启动，然后在SOX9的存在下向软骨细胞系分化，或在MSX2的存在下向成骨细胞系分化。最近的一项研究表明，RUNX2在肺部、远端肺动脉和从肺动脉高压患者分离出的原代人肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中被上调，成为PASMCs转分化为成骨细胞样细胞的关键。此外，调节成骨细胞和软骨细胞分化的蛋白质，如RUNX2、SOX9和MSX2，在由慢性缺氧或单克隆抗体（MCT）建立的肺动脉高压动物模型中，除了暴露于缺氧的PASMCs外，也会升高。虽然阻断成骨分子治疗肺动脉高压的治疗潜力已被提出，但由于有诱发骨质疏松症或增加骨折风险的风险，临床应用受到限制。一个有趣的观察结果是，作为人体第四大阳离子和细胞内液体区第二大阳离子的镁（Mg2+）的循环水平与心血管疾病呈反比关系。在人体试验和动物研究中，已提出饮食中的Mg2+摄入可保护血管免受各种心血管疾病的钙化。此外，体外研究也表明，Mg2+在大鼠主动脉环和人类主动脉血管平滑肌细胞的钙化过程中，通过调节成骨分化相关的标志物，包括RUNX2和MGP，起到保护作用。我们最近发表的工作发现肺动脉高压可引起Mg2+平衡的紊乱，同时多种Mg2+转运体的表达也发生了改变。Mg2+转运体的异常变化与细胞内Mg2+浓度降低、Ca2+信号增强、活化T细胞核因子c3（NFATc3）激活以及PASMCs增殖和迁移加速有关；通过调节PASMCs的细胞内Ca2+水平，恢复Mg2+平衡可以缓解肺动脉高压。然而，关于Mg2+在肺动脉钙化中对肺动脉高血压的治疗作用知之甚少。

研究目的：

血管钙化被认为是肺动脉高压的一个潜在治疗目标。Mg2+对钙化有保护作用。本研究旨在研究Mg2+是否能通过减少肺动脉内侧钙化来缓解肺动脉高压。

研究方法：

给予野百合碱（MCT）诱导的和慢性缺氧诱导的肺动脉高压大鼠口服10% MgSO4（每天10毫升/公斤）。此外，我们在用β-甘油磷酸酯（β-GP，10毫摩尔/升）培养后，对钙化的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）进行Mg2+的注射。

研究结果：

在体内，MCT诱导和慢性缺氧诱导的肺动脉高压指标，包括右心室收缩压、右心室质量指数和动脉壁厚度，以及茜素红S（ARS）染色可视化的钙沉积、高钙水平和肺动脉的骨软化分化，都被饮食中的Mg2+摄入所缓解。在体外，β-GP引起的由ARS染色的富钙沉积、钙含量以及钙化对PASMCs的增殖、迁移和抗凋亡的不利影响被高Mg2+缓解，但被低Mg2+加剧。β-GP诱导的骨软化标志物、RUNX家族转录因子2和Msh Homeobox 2的mRNA和蛋白表达水平因高Mg2+而下降，但因低Mg2+而上升；然而，Mg2+不影响β-GP诱导的SRY-Box转录因子9的表达。此外，β-GP诱导的钙化抑制剂，基质GLA蛋白的mRNA表达和蛋白水平在高Mg2+下增加，而在低Mg2+下减少。

研究结论：

由于钙化引发了PASMCs的生理和病理变化，补充Mg2+是通过减轻肺动脉钙化来治疗肺动脉高压的有力策略。

参考文献：

Chuang KH, Yao RH, Jiang YN, Gui LX, Zheng SY, Lin MJ. Attenuating effect of magnesium on pulmonary arterial calcification in rodent models of pulmonary hypertension. J Hypertens. 2022 Oct 1;40(10):1979-1993. doi: 10.1097/HJH.0000000000003211. Epub 2022 Aug 23. PMID: 36052522.