【综述】脑膜中动脉栓塞术治疗慢性硬膜下血肿研究进展

摘要:慢性硬膜下血肿(CSDH)是神经外科常见的占位性疾病,多见于老年人群｡手术治疗是目前症状性CSDH 的一线治疗方法,但术后复发率较高｡近年来,有研究发现,栓塞脑膜中动脉(MMA)能够阻断CSDH 的血液供应,可作为一种新型的CSDH 治疗方法,但目前尚缺乏相关的共识及指南,栓塞材料的选择也各不相同｡作者就MMA 栓塞术治疗CSDH 的相关解剖基础､技术方法及注意事项､临床栓塞材料和栓塞疗效的研究进展进行了综述。

慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematoma, CSDH)是神经外科常见的疾病,有较高的发病率､复发率和病死率,好发于老年人群,据统计,该病的发病率为1. 72 ~20. 60 /10 万人年,但目前我国尚缺乏对该病患病资料的研究｡随着人口老龄化加剧和抗凝､抗血小板聚集药物的广泛应用,其发病率和病死率逐年升高,预计在未来10 年,CSDH 的发病率将增加1 倍｡

目前,手术治疗是症状性CSDH 的一线治疗方法,包括钻孔引流术､锥孔引流术､开颅血肿清除术､内镜下血肿清除和硬膜下腹腔分流术。虽然手术干预清除血肿的效果明显且可靠,但术后复发率较高｡有研究表明,传统锥孔引流术治疗CSDH的复发率可高达33%｡另外,老年患者的手术决策需要考虑到年龄和合并症,并且服用抗凝或抗血小板聚集药物的老年患者需要考虑重新开始抗凝或抗血小板聚集治疗的时机｡

对于大部分无症状和低复发风险的CSDH 患者可采用保守治疗｡CSDH 的形成､扩大及复发涉及到复杂的病理生理过程,如持续复杂的炎性反应､外膜新生不稳定血管生成､凝血功能异常及纤维蛋白溶解异常等｡根据其病理生理特点发现的有效治疗药物包括糖皮质激素类药物(如地塞米松)､他汀类药物(如阿托伐他汀钙)和抗纤维蛋白溶解药物(如氨甲环酸),但最终仍有84% (56 /67)接受药物治疗的患者需要手术干预｡

近年来,有研究发现,通过栓塞脑膜中动脉(middle meningeal artery,MMA)能够阻断CSDH 的血液供应,从而使血肿由持续渗漏和积聚转变为重吸收｡目前,已经有越来越多的研究结果证明了MMA 栓塞术作为CSDH 的手术替代疗法､术前辅助治疗或术后补救治疗的安全性和有效性,特别是在复发性CSDH 患者或高复发风险相关的患者中｡但CSDH 血管内介入栓塞治疗作为一种新型的治疗方法,目前尚缺乏相关的共识及指南,临床医师对栓塞材料的选择也各不相同｡笔者对MMA 栓塞术治疗CSDH 的相关解剖基础､技术方法及注意事项､临床栓塞材料和栓塞疗效的研究进展进行综述｡

1 MMA 栓塞治疗CSDH 的相关解剖学基础

CSDH 是一种慢性占位性疾病｡对CSDH 形成机制的研究发现,硬脑膜病理性损伤后,位于蛛网膜下腔的硬脑膜边界细胞､成纤维细胞及炎性细胞释放细胞因子并发生复杂的炎性反应,这些细胞因子可能影响血凝块的纤维蛋白过度溶解､血管生成因子的产生,并促进血肿周围的硬脑膜边界细胞层形成包膜,即硬脑膜侧的外膜和蛛网膜侧的内膜,其中外膜结构中存在大量新生不稳定的毛细血管,这些血管的破裂会导致硬膜下腔反复出血,从而使血肿增大。Nagahori 等研究了CSDH 外膜的组织学特征,观察到其存在2 层或3 层与毛细血管相关的结构,外膜中有许多细小的新生血管,并提出了外膜的炎性反应和出血在血肿扩大中起重要作用的假设,为后续的研究提供了理论基础｡1997 年,Tanaka 等对31 例CSDH 手术患者的外膜和硬脑膜样本进行组织学检查发现,CSDH 外膜包含小静脉､小动脉和毛细血管,这些血管穿过硬脑膜连接到MMA｡Tanaka 和Kaimori确定了进入CSDH 外膜的动脉起源于MMA 的一个分支,在进入外膜后分成更多小分支并遍布整个外膜,研究者们推测该分支动脉的栓塞可能能够预防或延迟CSDH 的复发,这为MMA 栓塞术治疗CSDH 提供了解剖学基础｡有研究者对CSDH 患者进行血管造影发现,MMA 外周分支末端呈棉絮状染色,推测其可能为血肿外膜的毛细血管;在对MMA 进行选择性血管造影时,这种棉絮状染色变得更加明显,复查头部CT 示血肿腔中存在渗漏的对比剂。以上研究结果均表明,MMA 可能是血肿外膜血供的来源,影响着CSDH 血肿的扩大和再出血,因此,通过栓塞MMA 或可阻断血肿外膜的血液供应,从而防止CSDH 的扩大或复发｡随着Mandai 等在2000 年首次报道了通过栓塞MMA 治疗1 例难治性CSDH 患者后,越来越多的神经外科医师发现,介入栓塞MMA 治疗CSDH 能够取得良好疗效,明显降低CSDH 的复发率。

2 MMA 栓塞技术及注意事项

根据患者个体情况及不同的栓塞材料选择在局部麻醉或全身麻醉下行MMA 栓塞术。首先使用穿刺套件将5 F 或6 F 导管经股动脉置入患侧颈外动脉或颈总动脉中,然后将导管推进MMA。根据MMA 的解剖结构及硬膜下血肿的大小和位置,选择性地进入向凸面硬脑膜供血的顶叶分支或额叶分支｡栓塞前,对MMA 进行血管造影,评估与血肿分布相关的解剖结构及各类分支,评估潜在的危险侧支血管(如MMA 岩支､MMA 与眼动脉之间的吻合支),如未发现危险侧支,则在目标分支内置入栓塞材料进行栓塞;存在危险侧支时,需避开相应侧支,防止误栓。微导管位置确认无误后置入栓塞材料,同时注意避免栓塞材料回流｡置入栓塞材料后,再次行血管造影确定已阻断MMA 远端分支的血流并确保其他颅内血管通畅,最后取出引导导管,栓塞完成。

MMA 的解剖结构呈多样性,应注意潜在的危险侧支血管,以避免严重并发症的发生｡(1)脑膜和软脑膜循环之间的血管在栓塞过程中可能会扩张,引起非目标血管栓塞并导致神经功能缺损;(2)在个体解剖变异情况下,可能存在突出的岩支,该分支可能供应岩骨内第Ⅶ颅神经,其栓塞后可造成面部麻痹,因此栓塞过程中要确保微导管尖端超过岩支,将微导管穿过该分支的起点并避免栓塞剂回流｡有研究者建议,即使在血管造影未见岩支,微导管尖端在未减影的侧位平片上也应超过岩颞骨;(3)栓塞时需注意避开可能与眼动脉形成吻合的眼动脉侧支,当颈内动脉造影未见眼动脉而颈外动脉造影见脉络膜染色时应高度警惕,栓塞时须避免栓塞材料回流,避免眼动脉的误栓导致失明;(4)MMA 在通过棘孔进入颅骨后穿过蝶骨大翼的凹槽并分成前支和后支,两分支继续向远端供应硬脑膜｡最近的一项研究发现,对单个分支栓塞后血肿完全消失的患者比例低于对2 个分支栓塞的患者(4 /12 比22 /29),并且两组间的差异具有统计学意义(P =0. 014)｡

3 MMA 栓塞材料

3. 1 固体栓塞材料

3. 1. 1 聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)颗粒:PVA为永久性固体栓塞材料,由PVA 泡沫与甲醛合制而成,为非水溶性材料,且生物相容性好,在体内不被吸收,可实现永久性栓塞｡PVA 在输注时不会引起患者疼痛反应,可以在非全身麻醉下进行,因此,目前大多数研究都选择PVA 进行栓塞｡PVA 颗粒大小在150 ~ 1 000 μm,Fiorella 等认为PVA 颗粒大小不一,摩擦系数大,易堵塞微导管,颗粒集聚后可能导致非靶向血管的栓塞,并且相较液体栓塞材料PVA 在输注时需要应用直径较大的微导管,这可能引起血管痉挛,阻塞相对较细且曲折的血管分支｡此外,PVA 本身在X 线下并不显影,操作者在输注过程中需要通过观察对比剂载体来判断栓塞程度｡这些因素都可能影响MMA 的栓塞效果｡

3. 1. 2 明胶海绵颗粒:明胶海绵颗粒为可吸收固体栓塞材料,属蛋白基质海绵,能被组织吸收,具有良好的可压缩性和遇水再膨胀性,通常用于血管丰富脑膜瘤的术前栓塞｡Dian 等的荟萃分析纳入4 项研究发现,在栓塞组中有42% (81 /200)的患者使用明胶海绵颗粒作为MMA 栓塞材料｡但明胶海绵颗粒为非永久性栓塞材料,易形成再通,可能引起较为严重的全层动脉炎。

3. 2 可脱弹簧线圈

目前可脱弹簧线圈在CSDH栓塞治疗中运用较少,尚未得到广泛研究｡王超等报道了1例使用可脱弹簧线圈栓塞MMA治疗钻孔引流术后复发的CSDH,术后1月复查患者血肿体积明显减小,且术前的耳鸣症状得到明显改善;但研究认为弹簧线圈相对于其他栓塞材料工艺复杂且价格昂贵,可以尝试更为经济有效的栓塞材料｡Fiorella等提出使用弹簧线圈可能达不到预期的栓塞效果｡

3. 3 液体栓塞材料

3. 3. 1 乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohol copolymer,EVOH):EVOH 为非黏附性液体栓塞材料,栓塞时可多次注射,必要时可停止栓塞行血管造影,并且相较PVA 栓塞材料,EVOH 的输注可使用直径较小的微导管,实现远端MMA 分支的彻底和永久栓塞。Fiorella 等认为,与PVA 相比,液体栓塞剂性状混浊,其分布易显影,易于观察栓塞剂的分布,术者对潜在的危险侧支及栓塞剂反流的观察和控制更加容易,此外,液体栓塞剂不易被吸收,可实现永久性栓塞｡但液体栓塞剂EVOH 使用时需要悬浮在有机溶剂二甲亚砜中,二甲亚砜具有血管毒性,输注时速度过快会引起患者疼痛反应,因此需在全身麻醉下进行。

3. 3. 2  正丁基-2-氰基丙烯酸酯(N-butyl-2-cyano-acyrylate,NBCA):NBCA 为黏附性液体栓塞材料,同样具备EVOH 液体栓塞剂的诸多优点｡Fiorella 和Arthur提出液体栓塞剂(EVOH 和NBCA)具有填充程度深､栓塞体积大､操作快速､分布可视化和预防误栓等优点,而且NBCA 输注时不会引起疼痛反应,可以在非全身麻醉下进行MMA 栓塞｡Hashimoto 等提出,相较于固体栓塞材料,低浓度的液体栓塞剂NBCA 可能会有更好的疗效｡但由于NBCA 具有黏附性,推注后应立即后退导管头端,以免导管黏在血管内无法撤出,因此对术者的操作水平要求高。

目前有少量研究报道了各种栓塞剂在MMA 栓塞术中的对比,如Catapano等的研究纳入35例行MMA栓塞的CSDH 患者,单､双侧血肿共41个,其中29个(71%)使用Onyx 胶,7个(17%)使用明胶海绵颗粒,5个(12%)使用NBCA栓塞剂,几种栓塞剂在栓塞效果(即术后血肿变化大小)上的差异无统计学意义(P=0.35);Onyx 胶栓塞范围更广,但存在穿透较小血管的可能,因此在存在危险侧支血管的情况下必须谨慎使用｡一项回顾性研究纳入132例接受MMA 栓塞治疗的非急性硬膜下血肿患者,对液体栓塞剂组(101例,76.5%)与颗粒栓塞材料组(31 例,23.5%)进行了比较,结果表明,两组患者90 d 内血肿清除率(P= 0.753)和再治疗率(P=0.197)差异无统计学意义｡目前对于各类栓塞材料的对比性研究较少,仍需要进一步研究以确定最有效的MMA 栓塞材料｡

4 MMA 栓塞治疗CSDH 的疗效

目前有多项临床研究结果表明MMA 栓塞治疗CSDH具有安全性和有效性｡Catapano 等纳入35 例接受MMA 栓塞治疗的CSDH 患者,其中9 例(26% )为传统手术术后复发,6 例(17% )为保守治疗失败,最终仅1 例(3% )患者出现治疗相关并发症(脑血管意外)｡Link 等纳入49 例接受MMA 栓塞治疗的CSDH 患者,随访发现,在45 例随访时间超过6 周的患者中,4 例(8. 9% )需要再次手术干预,41 例(91. 1% )能够避免再次手术干预且后续影像学复查中显示血肿体积减小,31 例(68. 9% )的血肿体积减少超过栓塞前体积的50% ｡Ban 等对比MMA 栓塞组和传统手术组共541 例CSDH 患者发现,栓塞组的复发率低于手术治疗组[1.4%(1 /72)比27. 5% (129 /469)],且栓塞组复发患者为栓塞术后第4 个月交通事故导致头部外伤所致｡Onyinzo 等将纳入的73 例在门诊随访的CSDH 患者分为手术+MMA栓塞联合治疗组(16 例)､手术组(51 例)和MMA 栓塞组(6 例),随访发现,手术组中8 例患者(15. 7% )术后血肿复发并进行了再次手术干预,而联合治疗组中仅1 例患者(5. 0% )复发,在所有只接受MMA 栓塞治疗的患者中无血肿复发｡此外,多项荟萃分析比较了MMA 栓塞与传统手术治疗CSDH 的疗效,并提出MMA 栓塞治疗具有作为传统手术术前辅助治疗､术后补救治疗和完全替代治疗的价值｡Ironside 等纳入20 项对比研究数据进行荟萃分析发现,MMA 栓塞治疗组患者的血肿复发率为5. 5% (39 /714),传统手术组患者血肿复发率为26. 7% (140 /524);与传统手术组相比,MMA 栓塞与较低的复发率相关(OR = 0. 15,95% CI:0.03 ~ 0. 75,P = 0. 02),两个队列的院内并发症发生率相似(OR = 0. 78,95% CI:0. 34 ~ 1. 76,P = 0.55);42. 8% (307 /718)的患者术前预先进行了MMA 栓塞术,27. 8% (197/718)的患者术后栓塞MMA 作为手术辅助治疗,29. 8% (214/718)的栓塞术为复发后的补救治疗,在接受预先栓塞的患者中未观察到复发或再治疗的病例,接受术后MMA栓塞治疗的患者复发率和再治疗率分别为4. 2%(11/256)和2. 9% (7/239)｡Dian等纳入4项研究共888 例CSDH 患者发现,与传统手术组相比,栓塞组的复发率更低[3. 5% (7/200)比23.5%(162 /688),P=0.01],但手术组与栓塞组患者的并发症发生率差异无统计学意义[5.5% (38/688)5. 0% (10/200),P=0.59]｡

综上所述,栓塞MMA 作为一种新兴的CSDH 血管内治疗方式,虽然较传统手术有一定的潜在优势,但仍然存在许多问题,包括适应证的把控､作为独立治疗手段的有效性､最佳栓塞材料以及进行干预的栓塞时机等｡目前有多项MMA 栓塞治疗CSDH 相关临床注册试验和随机对照试验正在进行｡Benitez 和Lobur正在进行一项随机对照试验,比较MMA 栓塞与传统手术治疗CSDH 的效果,该研究包括新发或复发CSDH 患者,以血肿复发作为主要结果,验证MMA 栓塞对CSDH 早期治疗的疗效｡也有部分关于栓塞材料的前瞻性研究正在进行｡一项正在进行的多中心前瞻性随机对照试验,旨在研究接受手术治疗或保守治疗后的非急性症状性硬膜下血肿患者使用Onyx 胶作为栓塞剂的MMA 栓塞术与血肿进展的相关性｡Fiorella 和Arthur也在开展一项多中心前瞻性随机对照试验,以验证使用非黏性液体栓塞剂进行MMA 栓塞治疗接受传统手术后的CSDH 患者的安全性和有效性｡这些试验的结果可能有助于指导并改进MMA 栓塞术在CSDH 的治疗中的应用｡MMA 栓塞术作为CSDH 临床常规治疗方法之前,仍需要进行更多的前瞻性随机对照临床试验以验证其安全性和有效性｡