Cancer Commun：低危DLBCL中PET分层治疗的3期非劣效研究

低危DLBCL分层治疗

IPI评分包含年龄、血清乳酸脱氢酶 (LDH)、体能状态、Ann Arbor分期和结外受累五个因素，是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中常用的预后模型，可将患者分为低危（0-1分）、低中危（2分）、中高危（3分）和高危（4-5分）。IPI 0分、非大包块DLBCL的当前标准治疗为4周期R-CHOP，但在具有一个风险因素 (IPI=1) 的低危 DLBCL 患者中，将化疗减少至4个周期是否有效和安全仍尚未明确。

中期¹⁸F-FDG-PET-CT（中期 PET）在DLBCL疾病进展和PFS24中具有较高的阴性预测值，且独立于IPI。因此应在每个 IPI 风险组中进一步研究中期PET的作用，尤其是在低危 DLBCL 中。

赵维莅教授和王黎教授牵头了一项III期非劣效性研究，在4个周期后 PET-CT完全缓解 (CR) 的低危 DLBCL 患者中，比较4个周期 R-CHOP 联合4个周期利妥昔单抗与6个周期 R-CHOP 联合2个周期利妥昔单抗治疗的疗效和安全性。该研究旨在将所有低危患者的化疗减少到4个周期，包括具有一个 IPI 风险因素的患者(IPI=1)，并通过中期 PET确定具有潜在高危特征的患者；此外，还研究了临床特征和生物学改变对该低危人群预后的影响。研究结果近日发表于《Cancer Communications》。

研究设计

该研究为研究者发起的开放标签、随机、III期、非劣效性研究，入组患者标准包括：14-75岁、根据2008年世界卫生组织分类为既往未经治疗的活检证实的DLBCL、IPI为0-1、ECOG 体能状态为0或1、无大包块（定义为肿瘤直径<7.5 cm）、标准 R-CHOP 方案4个周期后达到CR（PET-CT评估；使用 Deauville 5分量表，使用纵隔和肝脏摄取作为参考点，Deauville 1-3视为CR）。

患者在接受4个周期 R-CHOP 治疗达到 CR 后，1:1随机分配接受4个周期利妥昔单抗（4R-CHOP + 4R组）或额外2个周期R-CHOP + 2个周期利妥昔单抗（6R-CHOP + 2R组）治疗。

主要终点为2年PFS，关键次要终点为2年OS，其他次要终点为 CR 率和安全性。此外对256例患者的样本进行DNA测序检测基因突变情况。

研究结果

患者

共入组290例患者，随机分配接受额外4个周期的利妥昔单抗（4R-CHOP +4R组，n=145）或2个周期的R-CHOP+2个周期的利妥昔单抗（6R-CHOP +2R组，n=145）；两组分别有1和2例患者撤回知情同意，因此意向治疗（ITT）分析中包含287例患者（图1）。

两个治疗组的基线特征平衡良好（表1）。整个队列的基线中位年龄为55岁。在所有287例患者中，根据IPI，50.9%有一个风险因素，30.3%的年龄大于60岁，47.4%有结外受累。287例患者病理学均为CD20+ DLBCL。

生存

PFS 的中位随访时间为47.3个月，19例 (6.6%) 患者发生疾病进展，7例 (2.4%) 患者死亡。4R-CHOP + 4R组140例患者和6R-CHOP + 2R组141例患者完成治疗。15例睾丸受累患者（4R-CHOP + 4R组6例，6R-CHOP + 2R组9例）均给予对侧睾丸预防性放疗。

在意向治疗分析中，4R-CHOP + 4R组和6R-CHOP + 2R组的2年 PFS 率分别为95%和94%（图2A），两组之间2年 PFS 率的绝对差异为1%，因此符合非劣效标准（预先规定的非劣效性界值为-8%，P<0.001），证明4个周期 R-CHOP+4个周期利妥昔单抗与6个周期 RCHOP+2个周期利妥昔单抗相比的非劣效性。两组的2年 OS 率均为99%（图2B），2年 EFS 率均为94%。

缓解&复发

治疗结束时，4R-CHOP + 4R组和6R-CHOP + 2R组的CR率分别为97.2%（140/144例）和96.5%（138/143例；表2）。每组均有4例 (2.8%) 患者在治疗期间或治疗结束时进展，共11例 (4.0%) 患者在治疗后复发，两组的复发率相似（4R-CHOP +4R组和6R-CHOP +2R组分别为4.3%和3.6%，表2）。

3例患者发生 CNS 复发。11例患者中有2例（18.2%，每组各1例）是在治疗结束后12个月内完全缓解后复发，6例是在24个月内复发（54.5%，4R-CHOP + 4R组4例，6R-CHOP + 2R组2例），3例是在24个月后复发（27.3%，4R-CHOP + 4R组1例，6R-CHOP + 2R组2例）。整个组从入组至复发的中位时间为23.8个月，两个治疗组之间无差异。

死亡&不良事件

共报告7例死亡：4R-CHOP + 4R组和6R-CHOP + 2R组分别为3和4例。5例患者死于疾病进展（2例是在入组后12个月内死亡[每组1例]，3例患者是在入组后超过24个月疾病复发后死亡 [4R-CHOP + 4R组2例，6R-CHOP + 2R组1例]），1例患者在治疗期间死于感染，1例在治疗后4年死于COPD。

最后4个周期（4R-CHOP +4R组为4个周期利妥昔单抗单药治疗，6R-CHOP +2R组为2R-CHOP +2R）的血液学和非血液学不良事件见3，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少。4R-CHOP +4R组3-4级中性粒细胞减少症的发生率（24例 [16.7%]，其中3级23例 [16.0%]，4级1例 [0.7%]）低于6R-CHOP +2R组（110例 [76.9%]，包括3级45例 [31.5%] 和4级65例 [45.5%]）(P<0.001)，发热性中性粒细胞减少症（0例 [0%] vs 12例 [8.4%]，P<0.001）和感染（3例 [2.1%] vs 20例 [14.0%]，后者组包括3级19例 [13.3%] 和4级1例 [0.7%]，P<0.001）也是如此。此外6R-CHOP +2R组1例患者在接受5个周期 R-CHOP 治疗后死于肺部感染。

事后分析

长期随访的事后分析显示，4R-CHOP +4R组和6R-CHOP +2R组的4年PFS分别为93%和94%，4年OS分别为99%和98%。

在事后的亚组分析中，两个治疗组之间未观察到显著差异（图2C）。所有287例患者均具有 COO 数据，129例 (44.9%) 患者为GCB，158例 (55.1%) 为non-GCB；所有患者均有 BCL2 和 MYC 表达数据，48例 (16.7%) 患者为DEL，239例 (83.3%) 非DEL。根据 IPI 风险因素、COO特征或 DEL 状态，两组均未发现 PFS 优效性。

所有患者均有 Ki67 表达数据，其中41例 (14.3%) 为 Ki67 高表达 (>90%)。在所有287例患者中评价了中期 PET 的 Deauville 评分，9例 (3.1%) 患者的 Deauville 评分为3，其他278例 (96.9%) 为1-2。

还探索了低危 DLBCL 患者的遗传畸变。每组各128例患者，分别对203、44和9例患者进行靶向测序、WES和WGS，分析了55个与 DLBCL 肿瘤发生相关的基因（图3）。最常见的突变基因 (>10%) 包括PIM1(66/256，25.8%)、BTG2(53/256，20.7%)、MYD88(49/256，19.1%)、KMT2D(44/256，17.2%)、TP53(33/256，12.9%)、CD79B(32/256，12.5%)、HIST1H1E(32/256，12.5%)、SGK1(32/256，12.5%)、CCND3(28/256，10.9%)、SOCS1(28/256，10.9%)、TET2(28/256，10.9%)、CD70(27/256，10.5%)和MPEG1(27/256，10.5%)。

在 PFS 的单变量分析中，临床或病理学因素，包括年龄、血清LDH、体能状态（ECOG 0或1）、Ann Arbor分期、结外受累（是或否）、COO特征、DEL状态、Ki67指数和中期 PET 时的 Deauville 评分对 PFS 无明显影响，也未发现可预测 PFS 的致癌突变。通过比较达到 PFS24 和未达到 PFS12 的患者特征，发现 Deauville 评分存在显著差异，表明中期 PET 时 Deauville 3 患者未达到 PFS24 和 PFS12 的风险增加。未获得 OS 的单变量分析，因为仅发生7例死亡。

事后分析还分析了21例中期 PET 阳性的患者，中期 PET 阳性（未达到中期CR）患者的预后显著差于中期 PET 阴性（达到中期CR）患者，但其人口统计学和临床特征通常与中期 PET 阴性患者相似。致癌突变方面，中期 PET 阳性的患者中TP53 突变显著增加 (47.4% vs 12.9%，P<0.001)。此外，如果还纳入中期 PET 阳性的患者，TP53突变仍导致低危 DLBCL 患者的生存期较差 (P=0.015)。

总结

该意向治疗分析共纳入287例患者，中位随访47.3个月，4R-CHOP +4R组和6R-CHOP +2R组的2年 PFS 率分别为95%和94%，2组间的2年 PFS 绝对差异为1%，支持4R-CHOP +4R的非劣效性。在4R-CHOP +4R组最后4个周期利妥昔单抗单药治疗中，3-4级中性粒细胞减少症发生率较低（16.7%和76.9%），发热性中性粒细胞减少症（0.0%和8.4%）和感染（2.1%和14.0%）的风险也较低。

R-CHOP治疗4个周期后进行中期 PET-CT，可有效识别具有良好缓解的 Deauville 1-3 患者和可能具有高危生物学特征或产生耐药性的 Deauville 4-5 患者。在中期 PET-CT 证实 CR 的低危、非大包块 DLBCL 中，将标准6个周期化疗减少至4个周期的临床疗效相当，但不良事件更少。这种中期 PET 分层策略可确保低危 DLBCL 的持久缓解，并识别出中期 PET 阳性的患者，这些患者可能具有潜在的高危生物学特征，可作为新型基于机制的靶向方法或未来临床试验的候选者。

参考文献

Shi Q,He Y, Yi HM,et al. Positron emission tomography-adapted therapy in low-risk diffuse large B-cell lymphoma: results of a randomized, phase III, non-inferiority trial.Cancer Commun (Lond) . 2023 Jul 4. doi: 10.1002/cac2.12462.