JNNP:醋酸环丙孕酮与脑膜瘤风险：一项全国性队列研究

醋酸环丙孕酮（CPA）在初步研究中与脑膜瘤的发生有关。由于抗雄激素和促性腺激素的特性，CPA可能会诱导或增加脑膜瘤的生长，因为三分之二的脑膜瘤表达孕酮和雄激素受体。在出生时指定男性性别的个体中，CPA被用于治疗前列腺癌、性过度症和女性化激素治疗。在出生时被指定为女性的个体中，它被用于治疗痤疮、多毛症、皮脂过多、脱发以及与避孕药中的炔雌醇联合使用的低剂量变体。在这项全国性的研究中，根据CPA的累积暴露量，与未使用CPA的人相比，评估了CPA使用的趋势和脑膜瘤的风险。

在这项前瞻性的基于登记的队列研究中，我们使用全国范围内的丹麦登记来确定1930年至2000年之间出生的所有个体。这些个体在15岁、移民丹麦日期或1995年1月1日（以较晚者为准）时被纳入研究。随后对研究参与者进行跟踪，直到确诊为脑膜瘤、2型神经纤维瘤病、死亡、移民或2017年12月31日，以先到者为准。我们排除了既往有脑膜瘤、颅内手术、2型神经纤维瘤病或在纳入前死亡的患者。脊柱或脑脑膜瘤是关注的事件，使用国家患者登记册或癌症登记册中的诊断代码进行定义。

CPA与脑膜瘤的关系

自1995年1月1日起，在随访期间总结CPA的累积剂量，将受试者分为三个暴露组：无CPA，0.1-10克CPA（在首次开CPA处方后获得），10克以上CPA。为了评估药物使用的时间趋势，确定CPA治疗的可能适应症为（1）前列腺疾病，（2）女性化激素治疗或（3）其他或未知。采用时间相关Cox回归模型，以年龄为基本时间标度估计危险比（HR）。风险时间从纳入年龄开始，间隔5年，到审查年龄或事件结束。为了解释混杂因素，对估计数进行了年龄、父母脑膜瘤病史和出生性别的调整。在诊断图中评估并接受比例风险假设。

730 635名受试者被纳入队列，1982名（0.035%）在随访期间接受了CPA治疗。平均随访时间16.8年（标准差8.0年）。在每个累积暴露组中，个体可贡献风险时间，因此1976个体暴露于0.1-10 g CPA，781个体随后暴露在>10 g CPA。在CPA使用者中，出生时有1726人（87.0%）为男性，1037人（52.3%）患有前列腺疾病。丹麦CPA的新使用者人数从2013年的每百万人每年18.1名增加到2019年的60.7名。使用该药物进行女性激素治疗的新使用者比例从2013年的8.0%增加到2019年的65.3%。

累积接触0.1-10克CPA的人有6例脑膜瘤，发病率为78.9/100 000人-年，并将HR调整为7.0（95%CI 3.1至15.6），与非使用者相比（图1B）。与未使用CPA的人相比，累积接触CPA>10g的人经历了10例脑膜瘤，发病率187.5，校正HR 19.2（95%CI 10.3~35.8）(Kaplan-Meier估计器见在线补充文件，图2）。在16例CPA暴露后确诊为脑膜瘤的病例中，无一例为脊膜瘤，估计每日剂量的中位数为73毫克/天（IQR 43-98），CPA使用的中位数为5.0年（IQR 0.4-11.6年）。值得注意的是，其中8人在脑膜瘤诊断和手术后继续使用CPA。

在按出生性别分层的亚组分析中，女性出生性别组有三个事件，调整后的HR无显著增加。在已知前列腺疾病的亚组中，有四个事件，调整后的HR同样没有显著增加。与未使用CPA的患者相比，过去使用CPA的患者的脑膜瘤校正HR为5.4（95%ci2.4至12.2）。在这项全国性的研究中，CPA的累积剂量和过去使用CPA与脑膜瘤的发生显著相关。此外，2013年至2019年间，新使用者的发病率显著增加，这主要是由于在出生时被指定为男性的变性人中使用女性化激素疗法所致。这项研究的主要优势在于基于登记的设计和人口规模。然而，尽管研究对象众多，但在普通人群中，CPA治疗非常罕见，只有0.035%的人在研究期间完成了处方。由于女性化激素治疗的使用者经常自行开激素处方，CPA的实际使用者人数可能会更高。

总之，在这项全国性的研究中，CPA的累积剂量和过去使用CPA与脑膜瘤的风险增加有关。