Nat Commun：新研究揭示OTUD1抑制乳腺癌转移的机制
2017-12-14 MedSci MedSci原创
癌细胞转移是造成患者死亡的主要原因。本研究阐述了OTUD1通过对SMAD7的去泛素化，从而抑制TGF-β信号通路的致癌效应，进而发挥抑制肿瘤细胞转移的作用。
癌细胞转移是造成患者死亡的主要原因。TGF-β信号在几乎所有恶性肿瘤细胞的转移过程中都发挥重要的作用。TGF-β信号通过1型（TβRⅠ）和2型丝氨酸/酪氨酸激酶受体（Ser/Thr kinase receptors）复合物发挥作用。激活的TGF-β信号通过1型受体诱导SMAD2/3磷酸化，磷酸化的SMAD2/3与SMAD4形成异源杂聚物进入细胞核调控下游靶基因。而SMAD7通过募集E3泛素酶SMURF2作用于TβRⅠ从而抑制或降低TGF-β信号的活性。在许多晚期肿瘤中TGF-β信号激活肿瘤细胞的内皮-间质转换过程，使肿瘤细胞获得具有入侵血管等肿瘤干细胞的特征。
为了揭示肿瘤的转移机制，研究者建立了体内功能缺失实验筛选模型，发现敲降去泛素化酶能显著增强肿瘤细胞的转移能力。之前在甲状腺癌中的研究表明高表达OTUD1的肿瘤细胞侵袭性较低。而本实验研究者发现OTUD1能抑制TGF-β信号，但是在敲除SMAD7的细胞中无论过表达或敲降OTUD1对TGF-β信号通路的活性都没有明显的影响，因此可以确定OTUD1通过SMAD7发挥调控TGF-β信号通路的作用。
研究发现OTUD1能够切割SMAD7 Lysine220的K33多聚泛素化链，从而暴露SMAD7的PY基序，促进SMURF2结合并进一步翻转细胞表面的TβRⅠ，从而抑制TGF-β信号活性。在人类的多种癌症细胞中均发现OTUD1的表达丢失，并且在心内移植和原位移植模型中均证明丢失OTUD1会促进肿瘤细胞的转移。高表达水平的OTUD1降低癌细胞的干性以及抑制癌细胞的转移。
本研究阐述了OTUD1通过对SMAD7的去泛素化，从而抑制TGF-β信号通路的致癌效应，进而发挥抑制肿瘤细胞转移的作用。
原始出处：
Zhang Z， Fan Y， Xie F， et al. Breast cancer metastasis suppressor OTUD1 deubiquitinates SMAD7. Nature Communications . Article number：2116(2017) doi：10.1038/s41467-017-02029-7javascript:void(0);/*1513242793061*/
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