Nat Commun：E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮中的功能与作用机制
2018-03-23 佚名 上海生科院
近日，中国科学院上海生命科学研究院研究员肖意传研究组揭示了E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）中的关键作用，研究表明Peli1的缺失影响NIK的泛素化降解作用，导致NIK的堆积与非经典NF-κB信号通路过度活化，进而促进抗自身抗体的大量分泌及自身免疫性炎症的发生发展。
近日，中国科学院上海生命科学研究院研究员肖意传研究组揭示了E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）中的关键作用，研究表明Peli1的缺失影响NIK的泛素化降解作用，导致NIK的堆积与非经典NF-κB信号通路过度活化，进而促进抗自身抗体的大量分泌及自身免疫性炎症的发生发展。
SLE是一种由多因素引起的自身免疫性疾病，主要表现为患者体内含有大量的抗自身免疫性抗体，因此在体内发挥抗体分泌功能的B细胞在SLE病理进程中发挥了非常重要的调节作用。当前研究对B细胞是通过何种分子机制调节其自身的活化与抗体的产生尚不清晰。以往的遗传相关性分析表明，E3泛素连接酶Peli1基因的多态性与中国汉族人群SLE的发病具有明显相关性，且有研究表明Peli1在小鼠和人B细胞中是高表达的，提示Peli1可能通过B细胞参与了SLE的病理调节作用。
在该研究中，研究人员分别利用遗传小鼠模型和临床患者数据验证，揭示Peli1可通过负调节非经典NF-κB信号通路以抑制B细胞的自身抗体的产生，以及系统性红斑狼疮的发病。在遗传小鼠模型中，Peli1在B细胞中缺失后可显着促进B细胞的活化与抗体的产生，此外，Peli1缺失后会促进小鼠SLE的病理指征，包括更多的IgG在肾小球沉积，以及血清中检测到更多抗核抗体和抗自身抗体。进一步的分子机制研究发现，Peli1是非经典NF-κB信号通路关键蛋白激酶NIK的特异性的E3泛素连接酶，并介导了NIK的K48连接的多聚泛素化与降解作用。因此，当Peli1缺失后，B细胞中NIK会大量积累，并持续活化非经典NF-κB信号通路，进而促进B细胞的活化与自身抗体的产生。针对临床SLE患者样本的研究表明，患者外周血单核细胞中Peli1的表达与SLE病理评分及血清中IgG浓度等呈现负相关性，进一步证明了Peli1负调节人SLE病理的作用。
目前，SLE的临床治疗手段仍十分有限，关于Peli1调控机制的解析有助于进一步了解SLE发生发展的病理机制，为将Peli1作为潜在的治疗靶点用于SLE疾病的小分子药物开发与临床治疗提供理论依据。
相关研究成果发表在《自然-通讯》上。
原始出处：
Junli Liu，et al.Peli1 negatively regulates noncanonical NF-κB signaling to restrain systemic lupus erythematosus.Nat Commun.19 March 2018.
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